книги из ГПНТБ / Блага К. Основы стереохимии и конформационного анализа

Атомы, расположенные в заднем Нижнем левом октанте (напри­ мер, аксиальный заместитель при С(в)) и заднем верхнем правом октанте (углерод С(3) и оба заместителя, связанные с ним), дают отрицательный вклад; заместители в дальнем нижнем правом октанте (аксиальный заместитель при С(2)) и в дальнем верхнем левом октанте (углерод С<5> и два заместителя, связанные с ним) дают положительный вклад. Четыре других октанта, расположен­ ные ближе к наблюдателю, редко включаются в рассмотрение при анализе (например, в случае 1-оксостероидов). Ни один из атомов, оказывающих существенное влияние, не расположен в этих октантах, и, следовательно, ими можно пренебречь. В слу­ чае, когда это необходимо, вклады учитывают, считая их проти­ воположными по знаку вкладам в четырех задних октантах (на­ пример, группы в переднем нижнем левом октанте дают положи­

представляет собой знак эффекта Коттона исследуемого веще­ ства. И наоборот, если из экспериментальных измерений изве­ стен знак эффекта Коттона, то, пользуясь правилом октантов, можно определить вероятное пространственное расположение атомов в изучаемой молекуле в отношении общей конформации.

Применение метода продемонстрируем на примере энантио­ меров гранс-гексагидроинданона ( X I V ) , его гомолога (XV) с ангулярной метильной группой и близких по структуре соединений с двумя сочлененными шестичленными циклами:

щенного кетона (XVI) наблюдается отрицательный эффект Кот­

70

В случае кетона (XVII) метильная группа, находящаяся в октанте с положительным вкладом, оказывает свое влияние:

сн,

Так как метильная группа ближе к карбонильной группе, ее влияние будет превалирующим, и эффект Коттона становится положительным в согласии с экспериментальными результатами. Аналогичные примеры могут быть приведены из области поли­ циклических и гетероциклических соединений.

Область применения дисперсии оптического вращения

ициркулярного дихроизма .

Ка к было у ж е упомянуто, области практического применения обоих методов в значительной степени перекрываются. Поэтому следует обобщить достоинства и недостатки этих двух методов. Основное достоинство метода дисперсии оптического вращения состоит в том, что дисперсия измеряется в большой области длин

интенсивно, или вследствие того, что эффект Коттона проявляет­

обработки плавных кривых можно получить информацию, на­ пример, о пространственном строении полипептидов. Кривые аномальной дисперсии можно дифференцировать по их виду. Визуальное сравнение двух или нескольких кривых дисперсии

Преимущества метода циркулярного дихроизма проявляются особенно тогда, когда нужно провести более тщательное исследо­ вание явлений вращения . Индивидуальные эффекты Коттона,

71

которые очень часто перекрываются на кривой дисперсии, за­ трудняя определение их числа и знака, здесь выявляются легче. Сравнение с ультрафиолетовым спектром вещества позволяет надежно определить соответствующие оптически активные элек­

интенсивным поглощением оптически неактивной полосы. Коли­ чественный расчет вращательных явлений т а к ж е проще при использовании кривых циркулярного дихроизма, поскольку так называемая вращательная сила хромофора может быть рассчи­ тана из непосредственно измеряемых величин. Наконец, метод циркулярного дихроизма позволяет легче проводить измерения

Д Р У Г И Е Ф И З И Ч Е С К И Е М Е Т О Д Ы О П Р Е Д Е Л Е Н И Я К О Н Ф И Г У Р А Ц И И

Рентгенографические измерения

При благоприятных обстоятельствах с помощью рентгеногра­ фических методов можно определить расположение отдельных атомов в молекуле кристаллического вещества. В случае органи­ ческих кристаллических веществ этим методом можно опреде­

мощные вычислительные машины, становится реальным опреде­

фазовый сдвиг при дифракции рентгеновских лучей по методу, разработанному Бьево [1]. Этим способом была надежно опреде­ лена абсолютная конфигурация смешанной натрий-рубидиевой соли винной кислоты. Этот эксперимент подтвердил, что D - ( + ) - глицериновый альдегид, выбранный несколько десятилетий н а з а д в качестве стандарта для корреляционной серии, действительно имеет абсолютную конфигурацию, предложенную Фишером. Та­ ким образом, появилась возможность точной интерпретации оп­ тической активности органических соединений.

Другим преимуществом рентгенографического метода являет­ ся то, что он позволяет определить абсолютную конфигурацию других, неуглеродных асимметрических атомов, например цен­ трального атома кобальтовых комплексов или атома серы в оп­ тически активных сульфоксидах. В последнее время этим мето­ дом была определена абсолютная конфигурация большого чи­ сла соединений различных структурных типов. Только в области алкалоидов, например, установлена конфигурация нескольких десятков соединений [11].

72

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Из величины константы спин-спинового взаимодействия двух протонов при соседних атомах углерода можно вычислить тор­ сионный угол между соответствующими связями. Поскольку пары диастереомерных веществ имеют различные значения тор­ сионного угла в преимущественных конформациях, из значений константы взаимодействия можно определить относительную конфигурацию диастереомеров, как это было сделано, например, для производных эфедрина и псевдоэфедрина или для пары ами­ нокислот — изолейцина и аллоизолейцина. Детально метод об­ суждается в специальной литературе по спектроскопии ядерного магнитного резонанса [12].

Квазирацематы

При обсуждении природы рацемических веществ возможные

цепью, разветвленной при асимметрическом атоме углерода. Хо­ рошим примером является определение абсолютной конфигура-

73

ции ( + ) -метилянтарной кислоты сравнением с (—)-меркапто- янтарной и (—)-хлорянтарной кислотами. Благодаря этому аб­

взятой в качестве стандарта. Другим интересным примером яв­

вая 2) показывает образование квазирацемата . Эти два веще­ ства, следовательно, имеют противоположные конфигурации при

К0НФ0РМАЦИ0ННЫЙ АНАЛИЗ

Приведенные выше примеры изомерии (исключая атропоизомерию), касаются взаимоотношений между изомерными веще­ ствами, которые отличаются друг от друга только тем, в какой

дый из изомеров является самостоятельной химической индиви­ дуальностью с определенными физическими и химическими свой­ ствами. П р и этом принимают, что свободное вращение вокруг простой связи не приводит к образованию новых изомеров.

Термин «конформация» * подразумевает именно различные пространственные расположения атомов в молекуле, получаю­ щиеся благодаря свободному вращению вокруг простых связей. Развитие конформационного анализа и его широкое применение в настоящее время в значительной степени обязано работам Хасселя, Питцера, Прелога и . Бартона [1—3].

Легкость вращения двух частей молекулы вокруг соединяю­ щей их простой связи зависит от отталкивания или притяжения между всеми атомами, не находящимися в непосредственной связи друг с другом. Классическая стереохимия, как правило, не принимает во внимание эти несвязанные взаимодействия. Дей ­ ствительно, некоторые соединения с трудом могут изменять свою конформацию, и в таких соединениях проблема конформации сливается с проблемой конфигурации (например, в полицикличе­ ских системах). Хорошим примером таких соединений являются о,о'-дизамещенные производные дифенила, которые в экстре­ мальных случаях проявляют атропоизомерию.

Переход к очень подвижным алифатическим молекулам про­ исходит постепенно. В то время как конфигурационная формула однозначно о т р а ж а е т структуру молекулы, конформационная дает . точное пространственное изображение одного из возмож­ ных состояний, в котором находится при данных условиях боль­ шее или меньшее число молекул вещества. Все эти состояния взаимно превращаются друг в друга без разрыва какой-либо из ковалентных связей и соответствуют одной химической индиви­ дуальности. Хотя конформационные изомеры (конформеры, ротамеры) находятся в постоянном равновесии и все могут присут­ ствовать в массе рассматриваемого соединения, один из них, как правило, имеет наименьшую энергию и в наибольшей степени определяет свойства соединения.

К О Н Ф О Р М А Ц И Я А Л И Ф А Т И Ч Е С К И Х С О Е Д И Н Е Н И Й

Основная проблема конформационного анализа может быть лучше всего пояснена, на простом примере молекулы н-бутана. В процессе вращения двух половин молекулы вокруг Ср)—С(з>-связи молекула проходит через неопределенное число конформации,

* При анализе ациклических систем можно встретить термин «враща­ тельная изомерия». Этот термин чаще используется физико-химиками, не­ жели органиками.

75

которые отличаются положением атомов, связанных с и Со), относительно друг друга. Будем рассматривать те конфор-

мации, которые в определенном отношении отличаются от остальных. Потенциальная энергия молекулы определяется, в

(la) — (1г). В положении (1а) все заместители при Cpj располо­

расстояние между всеми заместителями и минимальное взаимо­

нии двух определенных связей, принадлежащих двум непосредственно свя­ занным друг с другом атомам, на плоскость, перпендикулярную к связи меж­ ду указанными атомами.

76

П ри вращении на 60° связи, соединяющие заместители с С( 2 ), становятся копланарными со связями, принадлежащими Со),

ствий, обязанных копланарности связей, исчезает. Метальные группы, соединенные связями с торсионным углом 60°, очевидно,

кривой могут соответствовать независимо реализующимся конформационным состояниям, которые тем более стабильны, чем меньше их вклад в потенциальную энергию и особенно чем выше энергетический барьер, отделяющий один потенциальный минимум от другого. Из формы кривой потенциальной энергии вблизи ми­ нимума видно, что энергия значительно возрастает только при вращении на относительно большой угол; отклонение на несколь­ ко градусов не имеет существенного значения; без сомнения, по­ добные деформированные конформации характерны для большин­ ства соединений. Конформации, отраженные максимумами на кривой, следует принимать во внимание при рассмотрении част­ ных конформации в более сложных соединениях, а т а к ж е при расчете энергетических барьеров, ограничивающих вращение.

Аналогичный анализ можно провести для всех производных этана, предположив, что полярные эффекты заместителей не ока­ зывают существенного влияния на стабильность отдельных конформаций по сравнению со стерическими требованиями замести­ телей и что ни одна из возможных конформации не закрепляется посредством водородной связи или какого-либо другого взаимо­ действия. Полезно рассмотреть алифатические диастереомеры,

77

П р и н и м ая во внимание, что в общем более сильные отталки­ вающие взаимодействия возникают между идентичными или

дать, что первое пространственное расположение будет более

носительным положением третьего заместителя без учета стар­ шинства заместителей; 2) если все заместители при одном из атомов одинаковы, выбирают обозначение, соответствующее ми­ нимальному торсионному углу. Эти обозначения непригодны для точного описания конформации, поэтому необходимо ука­ зывать значение торсионного угла и его знак.

К О Н Ф О Р М А Ц И Я Ц И К Л И Ч Е С К И Х С О Е Д И Н Е Н И Й

Большинство фундаментальных конформационных представ­

ретической интерпретации, намного удобнее алицнклические сое­ динения, в особенности циклогексан и его производные. Измене­

78

ных связях, могут быть выведены из аналогичных изменений, со­ провождающих переход из. одной конформации в другую в четырехуглеродном сегменте полиметиленовой цепи. Уже в конце прошлого столетия Заксе установил, что можно построить две формы циклогексана, в которых четырехвалентные атомы угле­ рода имеют нормальные валентные углы, если принять, что шесть атомов углерода не находятся в одной плоскости. Обра ­ зующиеся таким образом циклические системы лишены напряже ­ ния, обязанного деформации углов связей, и рассматриваемые структуры по своей стабильности приближаются к алифатиче­ ским соединениям. Д в е указанные формы циклогексана в на­ стоящее время называются формой кресла ( I V ) и формой лодки

( V ) :

тенциальной энергией, форма лодки имеет более высокое энерге­ тическое содержание, - так как она включает два расположения этого типа. син-Перипланарное расположение в полиметиленовой

выше 10 ккал/моль, однако этой величины недостаточно, чтобы

очень быстрое взаимопревращение этих форм (при комнатной температуре со скоростью 10б раз в секунду) .

Разница в потенциальной энергии приводит к тому, что при обычных условиях преобладающая часть молекул (выше 99%) циклогексана и его простых производных находится в креслообразной форме, характеризующейся более низкой энергией. Фор­ ма лодки появляется в большей концентрации только при значи­ тельно более высоких температурах, когда приданная молекуле энергия позволяет ей перейти в состояние с высокой потенциаль­ ной энергией. С качественной стороны указанные закономерности сохраняют силу и для многих гетероциклических аналогов

* Недавно были выделены при низкой температуре индивидуальные конформеры и измерены их спектры ЯМР .

79