книги из ГПНТБ / Дашевский, В. Г. Конформации органических молекул

Обозначим через х г точку, соответствующую решению (2.111.) Тогда движение по направлению от будет соответствовать спуску к центру эллипсоида, т. е.

и как найти оптимальное значение hk, соответствующее минимуму функции на прямой (это необходимо делать и в методе скорей­ шего спуска).

Наиболее простым способом вычисления производных яв­

ккал/моль, расстояния — в А и углы — в радианах, то хорошая точность достигается при б = 0,0003.

Хотя этот способ самый простой, он в то же время не может претендовать на экономичность. Дело в том, что выражения, вхо­ дящие в производные, -вычисляются в процедуре-функции. Ис­ пользование их в точных формулах для первых и вторых произ­ водных позволило бы сэкономить машинное время; при этом для задач с большим числом переменных можно было бы добиться сокращения машинного времени почти на порядок. Большинство авторов, рассчитывавших конформации молекул, ограничились конечными разностями, но С. Г. Галактионов [178, с. 81 нашел удобные аналитические выражения для производных и в даль­ нейшем применял их в расчетах. Лифсон и Варшел 11791 первые производные находили аналитически, а вторые — методом ко­ нечных'разностей, используя для них выражение (2.113), в пра­ вой части которого вместо функции U фигурировали значения ее производных ди1дхг.

Перейдем к вопросу о поиске минимума на прямой. Как мы указывали, в простом градиентном методе шаг hk в выражении (2.103) считается постоянным, и после того, как этот шаг будет сделан, вновь проводится вычисление градиента. Заранее трудно сказать, каково должно быть универсальное пк, и потому жела­ тельна его оптимизация; этого и добиваются в методе скорейшего

спуска. Возьмем малое положительное число т и вместо (2.103) напишем последовательность

можно принять за минимум на направлении спуска и для сле­ дующей итерации считать ее нулевой, т. е. убрать нижний ин­ декс.

Метод скорейшего спуска с описанной стратегией поиска на прямой неоднократно применялся в конформационных расчетах Ц80, 181, 123]. Не говоря уже о том, что линейные методы не являются наилучшими при уточнении положения минимума, заметим, что для поиска минимума на прямой можно найти более эффективную процедуру. Вернемся к квадратичному методу и пусть направление от х (к) к х 1 уже найдено (2.112). Возьмем попрежнему малое положительное число т, но вместо выражения (2.116) построим иную последовательность

(поскольку степень 2 в уравнениях (2.117) быстро растет, то этого не придется долго дожидаться). Запомним три последние значе­ ния функции Ит_2, £/,„_! и Um и проведем для них параболиче­

скую интерполяцию, т. е. будем считать, что точки Хт-Р, Хт-Х\ и х \к+1’>находятся на параболе. Минимум параболы будет соот­ ветствовать

(нижний индекс у х отсутствует, поскольку на (2.119) заканчи вается итерация в квадратичном методе).

132

Описанный метод поиска минимума на прямой, с квадратич­ ной интерполяцией, является весьма эффективным, но не опти­ мальным. Оптимальные стратегии сложнее (они основаны на последовательности чисел Фибоначчи); их описание можно найти в [173]. Но дихотомия (удвоение приращения или деление его пополам) почти не уступает по своей эффективности оптимальной стратегии, и потому ее можно рекомендовать как самую простую и вместе с тем достаточно эффективную стратегию. Заметим, что вместо малого т можно было выбрать и достаточно большое зна­ чение, такое, что при дг<*+|>= х (*> -j- х х г функция возрастает. Затем т половинится до тех пор, пока функция не станет убывать. Очевидно, эти два способа действий равносильны, если прене­ бречь тем обстоятельством, что при большом т точка д:<*+1) иногда может выйти из области притяжения искомого локального ми­ нимума.

Итак, квадратичные методы более эффективны для нахожде­ ния точного положения минимума, чем линейные. Но в рассмот­ ренном выше методе Ньютона — Рафсона каждая итерация стоит слишком дорого, поскольку приходится вычислять матри­ цу вторых производных btj [выражение (2.110)]. Поэтому немало усилий математиков было направлено на то, чтобы получить эквиваленты этого метода, но без расчета вторых производных. В работах [182—190] предложено несколько эффективных алго­ ритмов минимизации; сравнение некоторых из них на различных функциях проведено в [186, 191,. 192].

Из упомянутых алгоритмов следует остановиться на методе параллельных касательных [182], применявшемся в конформационном анализе [193]. Идея его состоит в следующем. Возьмем точку (рис. 2.18а) и найдем в этой точке касательную к ли­ нии уровня (пока мы ограничиваемся двумерной функцией).

Рис. 2.18. Двумерная иллюстрация метода параллельных касательных.

Затем выберем произвольную точку лгО) и найдем минимум в на­ правлении, параллельном этой касательной. Применяя, напри­ мер, параболическую интерполяцию, получим точку лг(2>. Соеди­ ним теперь точки лг(°) и х№ и на этой прямой вновь найдем ми­ нимум. Можно строго доказать, что для квадратичных функций точка х ), полученная минимизацией функции на прямой

133

статочно сложны, и мы не будем на них останавливаться. Метод Давидона характеризуется квадратичной сходимостью и, повидимому, является наиболее универсальным из всех современ­ ных локальных методов; универсальность его заключается в том, что он хорошо работает на самых разнообразных классах функций. В частности, машинные эксперименты Леона [192, р. 23J показа­ ли, что метод Давидона быстро сходится на некоторых «очень пло­ хих» функциях, где градиентные методы и даже метод параллель­ ных касательных оказываются мало эффективными. Что же ка­ сается конформационных задач, то потенциальные функции еще «не так плохи», чтобы для их минимизации следовало рекомен­ довать метод Давидона.

Какой же из методов лучше всего использовать для определе­ ния оптимальных конформаций молекул? По-видимому, нужно иметь комплекс программ, который непременно должен включать метод скорейшего спуска и квадратичный метод, желательно метод Ньютона — Рафсона или метод параллельных касатель­ ных. Если неизвестно, близко ли к минимуму находится нулевое приближение, то сначала следует сделать три — четыре градиент­ ных спуска, а затем перейти на квадратичный метод.

Преимущества и недостатки каждого из четырех методов — скорейшего спуска (СС), сопряженных градиентов (СГ), Ньюто­

*min — (0; 0; 0; 0)

Р (*min) = 0

135

Функция (1) была предложена автору В. Г. Туманяном; функ­ ции (2) и (3) ранее неоднократно использовались в качестве те­ стовых. В (2.123) — (2.125) указаны не только аналитические вы­ ражения, но и начальные точки х(0>с соответствующими значе­ ниями функции, а также положения минимума, xmin, и значения функции в минимуме.

В табл. 2.8 приведены результаты испытаний различных мето­ дов минимизации на этих функциях*. Во всех случаях при поиске минимумов на прямых для начального шага т (который в дальней­ шем удваивался) было принято значение 0,00005; приращения аргументов при вычислении производных принимались равными 0,0001. Одномерный поиск проводился с параболической интер­

Цифры в таблице означают число обращений к процедурефункции. Понятно, что сравнение по числу обращений к функ­ ции более объективно, чем сравнение по числу итераций (напом­ ним, что каждая итерация в методе Ньютона — Рафсона (HP) значительно «дороже», чем в других методах). Следует еще за-

* У автора имеется комплекс программ минимизации, написанный на языке АЛГОЛ-60.

136

метить, что малое значение т = 0,00005 является причиной ча­ стых обращений к функции, поскольку для достижения условия (2.118) требуется значительное число удвоений т. С другой сто­ роны, выбор большего значения не позволил бы добиться желае­ мой точности отыскания минимума.

Данные табл. 2.8 показывают, что наименее эффективным вблизи минимума является метод скорейшего спуска (СС); осталь­ ные методы «в среднем» равноценны, хотя некоторое предпочте­ ние все же следует отдать методу Ньютона — Рафсона. Правда, на функции (3) этот метод испытывает некоторые трудности в самом начале поиска, и в конце концов ему только лишь удается «догнать» метод скорейшего спуска. Но подобные ситуации редки в конформационных задачах.

Минимум простых функций, в частности минимум квадратич­ ной формы, может быть найден точно, без применения итерацион­ ных процедур. Потенциальную функцию вблизи равновесной конформации грубо можно представить как квадратичную форму. Действительно, и угл подчиняется закону Гука; вместо

можно написать

где п = 0, 1, 2, а потенциалы невалентных взаимодействий раз­ ложим в ряд Тэйлора, ограничиваясь квадратичными членами. Найдя точный минимум квадратичной формы (для чего требуется решить систему квадратных уравнений), примем его за нулевое приближение и вновь проведем разложение в ряд. Такая проце­ дура применялась в работе [ 153J; восьми итераций оказывалось достаточно, чтобы, исходя из априорного знания положения ми­ нимума, уточнить его координаты. Надо полагать, что этот спо­ соб действий не уступает по скорости методу Ньютона — Рафсо­ на, однако он не является универсальным: если нулевое прибли­ жение выбрано далеко от минимума, сходимость процесса должна быть медленной. Кроме того, предположение малости разности Ф — Фо. где ф0 — угол вращения, соответствующий скрещенной

велики даже в равновесных конформациях и минимум упрощен­ ной потенциальной функции может не соответствовать истинному минимуму.

Остановимся теперь на проблеме поиска глобального мини­ мума. Как мы указывали, достаточно общего метода в этом слу­ чае не существует, и потому в конкретных задачах обычно при­ меняют ту или иную стратегию. Все стратегии нелокального поиска можно разбить на две группы — детерминированные и недетерминированные: к первой группе относятся стратегии,

137

использующие опыт предыдущих испытаний, ко второй — стра­ тегии, не использующие этого опыта.

Простейшим недетерминированным методом является построе­ ние сетки в пространстве переменных и локальный спуск из каждой точки сетки. Если сетка достаточно густа, то таким спо­ собом могут быть найдены все локальные минимумы, после чего остается лишь сравнить их по величине. Разумеется, это слиш­ ком дорогой метод, поскольку при его реализации функция долж­ на быть вычислена слишком много раз. Более эффективен метод случайных испытаний. Вместо построения сетки случайным об­ разом выбрасывают точки в пространстве переменных и из них

найдено в процессе накопления опыта по проведенным испыта­ ниям: около точек, имеющих низкие значения энергии, случай­ ные точки выбрасываются чаще, в других областях — реже. Такая процедура, сочетающая в себе черты недетерминирован­ ных и детерминированных методов, применялась в работе [194] . при поиске глобального минимума открытой пептидной системы, состоящей из 10 аланиновых остатков (поиск велся в простран­ стве 20 переменных — углов вращения). При достаточно боль­ шом числе испытаний точки, соответствующие низким значениям энергии, могут быть найдены, но никогда нет уверенности в том, что точка с минимальной энергией соответствует истинному ми­

нимуму.

Из детерминированных методов наиболее сильным, вероятно, является метод оврагов И. М. Гельфанда и М. Л. Цетлина [195, 196]. Для того, чтобы он работал эффективно, функция должна быть «хорошо организована», что означает наличие двух групп переменных: переменных существенных и несущественных. Су­ щественные переменные слабо влияют на функцию, т. е. при их изменении функция мало меняется; изменения несущественных переменных приводят к резким изменениям значений функции. В конформационных задачах существенными переменными обыч­ но являются углы вращения, несущественными — валентные углы и связи. Но в некоторых точках потенциальной поверх­ ности это может быть и неверно; кроме того, некоторые из углов вращения в ряде точек могут быть существенными, а другие углы вращения — несущественными. Опыты показывают, что потен­ циальные функции конформационных задач являются в этом смысле «хорошо организованными», и эффективность метода овра­ гов при нелокальном поиске весьма высока.

Метод оврагов заключается в построении последовательности точек поиска А 0, Аъ ..., Ап. Предположим, что точки А 0, ...,А п найдены. Для нахождения точки Лп+1 производится «шаг по оврагу» — через точки Ап_! и Ап проводится прямая, на которой находится точка хп+1 (рис. 2.19), отстоящая от Ап на величину h.

138

Из точки хп+1 производится локальный спуск градиентным мето­ дом. Он продолжается до тех пор, пока величина 1 — AUIU будет меньше некоторой заранее заданной величины А, называе­ мой пробой на отношение. В результате спуска получим очеред­ ную точку Ап+1, после чего процесс повторяется. Успех поиска во многом зависит от выбора значений h и А. Пробу на отношение А обычно берут близкой к 0,9 (при А = 1 происходит спуск в локальный минимум), овражный шаг h должен быть значительно больше градиентного спуска. При больших h траектория поиска переваливает через большие хребты и горы, при малых h она огибает их; большие h приводят к быстрому перемещению по

требуется найти овраг, соединяющий два локальных минимума, как это показано на рис. 2.20 на примере функции двух переменных. Предположим, что точка А 0, лежащая на дне оврага, известна (ее можно найти, выходя из локального минимума). Выберем в этой точке существенную переменную, для которой AU/Axt минимально (в данном случае это переменная лу); затем, дав ей приращение h, сделаем локальный спуск из точки ах по остальным переменным (по переменной хг, рис. 2.20), найдя таким образом следующую точку А-у, лежащую на дне оврага. Повторяя эту процедуру, можно пройти по дну оврага, проследить за всеми промежуточ­ ными формами и найти седловую точку, соответствующую барьеру интерконверсии. Точность расчета существенно зависит от шага Н. Если h будет слишком большим, как это показывают точки со штриховыми координатами рис. 2.20, то информация о седло­ вой точке может быть существенно искажена. В идеале нужен бесконечно малый шаг, но расчеты с малым шагом требуют очень большого времени. В работе [197] был предложен способ адапта­ ции шага: значение h подбирается с учетом накопленного опыта. Отметим, что процедура, показанная на рис. 2.20, не является оптимальной. При поиске путей изомеризации, как и в методе оврагов, значительно выгоднее делать шаг в направлении век­ тора A„Alf после чего производить локальный спуск по п — 1 переменным. Для достижения желаемой точности определения дна оврага и седловой точки здесь уже следует использовать

139

квадратичный метод минимизации, поскольку градиентные ме­ тоды очень медленно сходятся около дна. Примеры поиска путей изомеризации a-D-глюкозы и циклогексена приведены в разделах

3 и 4 гл. 3.

40