книги из ГПНТБ / Дашевский, В. Г. Конформации органических молекул

ной формах он равен 107,7° (опытное значение 107,8° [161]). Зато в молекулах с большими заместителями деформации валентных углов уже достигают нескольких градусов. Так, валентный угол

Как видим, точность предсказаний достаточно высока. Заметим* что невалентные взаимодействия уже далеко не во всех случаях

являются определяющими: они дают в среднем 30—50% величи­ ны АЕ между гош- и /пранс-формами. За остальную часть АЕ от­ ветственны электростатистические взаимодействия, причем осо­ бенно важно учесть кулоновское притяжение Н — X (в молеку­ лах типа СН2Х — СН2Х имеется четыре таких члена).

12С

Равновесные углы внутреннего вращения, как это видно из второго столбца табл. 2.7, отличаются от 60° — угла, который соответствует «невозмущенным» гош-формам. Это отличие отме­ чалось в гл. 1 (оно было обнаружено экспериментально) и превос­ ходно объясняется расчетом.

Выражения типа (2.90), (2.91), основная идея которых за­ ключается в добавлении к невалентным взаимодействиям торсион­ ного потенциала, можно использовать и для описания внутрен­

где U0 = 2,0 ккал/моль, были вычислены барьеры для молекул типа пропилена (устойчивой является заслоненная конформация связей С=С и С—Н). В дальнейшем выражение (2.92) применя­ лось для расчетов конформаций диеновых полимеров.

Итак, мы остановились на потенциальных функциях, в кото­ рых, дополнительно к энергии невалентных взаимодействий и энергии деформаций валентных углов вводится еще торсионная составляющая:

При необходимости к (2.93) может быть добавлена электро­ статическая энергия и энергия растяжения валентных связей.

Другой путь избрал Маньяско [16]. Введя потенциалы Морзе, он сумел подобрать такие параметры для них, что рассчитанные

122

барьеры 30 молекул с одной вращательной степенью свободы почти точно совпадали с экспериментальными. Такого совпадения никому прежде не удавалось добиться. Напомним, что при этом была принесена в жертву универсальность атом-атом потенциалов.

Наконец, третья возможность была предложена А. И. Китай­ городским 1163]. Барьеры внутреннего вращения в молекулах можно получить, оставаясь в рамках атом-атом потенциалов, но потенциалы уже не должны иметь сферической симметрии. Предполагается, что равновесный радиус одновалентного атома зависит от угла, образуемого этим радиусом и валентной связью. Полагая г„ равным а и а/е соответственно вдоль и поперек связи и принимая таким образом для одновалентного атома форму эллипсоида вращения, легко получить выражение для равновес­ ного радиуса

использовать универсальный потенциал Китайгородского (2.80), то для барьера внутреннего вращения в этане получим 3 ккал/моль. Переносимость эмпирической постоянной е из одной молекулы в другую не проверялась расчетами, и потому пока еще трудно сказать, в какой степени предложенный подход ока­ жется перспективным.

5. ТЕХНИКА РАСЧЕТА И МЕТОДЫ МИНИМИЗАЦИИ

Как показывают два примера, приведенные в конце раздела 1 этой главы, конформации сложных молекул могут быть рассчи­ таны только на ЭВМ; ручные вычисления крайне трудоемки и часто не приводят к желаемым результатам из-за их низкой точ­ ности. Важным шагом в составлении программы является выра­ жение координат атомов через выбранные независимые геометри­ ческие параметры (в некоторых случаях удается, не вычисляя координат, выразить необходимые расстояния между валентно не связанными атомами). Затем рассчитываются межатомные рас­ стояния, валентные и двугранные углы и составляется выражение для энергии напряжения. Вычисление потенциальной функции оформляется в виде отдельного блока, если программа написана

вмашинном коде, или в виде процедуры, если используется алго­ ритмический язык. После этого процедура-функция используется

восновной программе, построение которой определяется харак­

тером поставленной задачи.

Укажем несколько основных задач теоретического конформационного анализа.

1. Поиск минимума потенциальной функции. Координаты ми­ нимума соответствуют равновесной конформации и могут быть

123;

сопоставлены с экспериментальными данными по геометрии моле­ кул — результатами рентгеноструктурных, электронографиче­ ских и микроволновых исследований. Если потенциальная по­ верхность имеет лишь один минимум (а такие случаи нередки — в ароматических системах, как правило, имеется лишь одна рав­ новесная конформация), то, выбрав произвольную начальную

внутренним вращением, обычно имеют не один, а несколько или даже очень много локальных минимумов. Если глобальный, т. е. самый глубокий, минимум существенно глубже локальных, то можно ожидать, что конформация, соответствующая ему, будет присутствовать в равновесной смеси с наибольшим весом и имеет большие шансы реализоваться и в кристалле. Количество ло­ кальных экстремумов обычно быстро растет с увеличением числа параметров, описывающих внутреннее вращение. Так, в открытых цепях насыщенных углеводородов число минимумов, грубо гово­ ря, равно Зл' \ где п — количество атомов углерода главной цепи. В циклоалканах количество минимумов меньше, поскольку усло­ вия замыкания цикла накладывают серьезные ограничения на потенциальную функцию. Очень велико число локальных мини­ мумов для белков: если принять, что каждый остаток имеет три

нимума нет и для существенно многоэкстремальных задач, повидимому, в принципе быть не может. Ситуация в этом случае аналогична положению слепца, попавшего в горную местность и обладающего лишь одним прибором — высотомером: чтобы най­ ти самую глубокую или самую высокую точку, ему требуется обойти, «прощупать» всю местность. Один из наиболее эффектив­ ных методов, позволяющих быстро проходить по местности (по потенциальной поверхности) — это описанный ниже метод овра­ гов. И все же если число локальных минимумов очень велико — порядка 100 и более — то любой метод, в том числе и метод овра­ гов оказывается бессильным.

3. Определение средних характеристик. В многоэкстремаль­ ных задачах основной интерес представляют не положения от­ дельных минимумов, а некоторые средние характеристики, пока­ зывающие распределение по конформациям. Во-первых, это мо­ гут быть средние размеры макромолекул и распределение по раз­

ми цепи и среднего квадрата радиуса инерции является предметом конформационной статистики олигомеров и полимеров. Во-вторых, средней характеристикой является конфигурационная энтропия локального минимума. Широкий минимум, вообще говоря, яв­

124

ляется более выгодным, чем узкий — если эти минимумы оди­ наковы по глубине, то свободная энергия широкого минимума меньше. Свободная энергия может быть рассчитана усреднением функции в области локальных минимумов, для чего использует­ ся как метод построения равномерной сетки, так и метод МонтеКарло.

4. Поиск путей изомеризации. Пути изомеризации — это кратчайшие пути, соединяющие локальные экстремумы. При низ­ ких температурах оптимальные пути проходят по дну оврагов*

ипредставляют собой «борозды» на потенциальной поверхности. Самые глубокие овраги обычно выходят из локальных минимумов

иведут в другие минимумы,преодолевая на пути ^седловую точку, соответствующую переходному состоянию. Энергия в этой точке

является барьером интерконверсии и может быть сопоставлена с измеряемыми на опыте барьерами. Простейшим примером ин­ терконверсии является внутреннее вращение в этане и его галогензамещенных: как было показано в предыдущем параграфе, овраги идут таким образом, что валентные углы при интеркон­ версии меняются, и значения функции в седловых точках нахо­ дятся оптимизацией геометрии. Значительно сложнее найти овраги и седловые точки для существенно многомерных задач с сильным взаимодействием геометрических параметров. Автома­ тическая процедура поиска, позволяющая проследить за измене­ нием геометрии в процессе интерконверсии и вычислить значение энергии в седловой точке, описана ниже.

Остановимся подробнее на методе вычисления потенциальной функции и методах решения сформулированных задач конформа-

ционного анализа.

Процедура вычисления потенциальной функции может быть оформлена двумя способами: 1) Задают 3N декартовых коорди­ нат атомов (N — число атомов в молекуле), затем, исходя из них, находят длины связей, валентные и двугранные углы и под­ ставляют полученные значения в выражение для энергии напря­ жения, например, в (2.93). При поиске равновесной конформации в качестве независимых переменных используют все 3N декарто­ вых координат. 2) Сначала выбирают независимые геометрические параметры, описывающие геометрию молекулы — длины свя­ зей, валентные углы и углы вращения. Затем через них выражают декартовы координаты атомов, находят расстояния между ато­ мами и, используя потенциалы невалентных взаимодействий, вычисляют энергию напряжения. Минимизация в этом случае проводится по внутренним параметрам — валентным и двугран­ ным углам; связи можно считать жесткими.

* Строго говоря, это утверждение не всегда верно: оптимальный путь зависит как от распределения нормальных колебаний, т. е. от начального импульса, так и от особенностей потенциальной поверхности.

125

Первый способ действий удобнее второго в том отношении1 что он не требует подготовительной работы, связанной с выбором внутренних координат и выражением компонент потенциальной функции через эти координаты. Но за простоту программ прихо­ дится платить машинным временем. Чтобы найти равновесную конформацию молекулы циклобутана (см. рис. 3.3), требуется ми­ нимизировать потенциальную функцию по 36 координатам, и даже, если учесть симметрию С2а, то размерность задачи сведется лишь к 21. При втором способе действий, приняв некоторые упрощаю­

щие предположения, можно обой­ тись значительно меньшим числом независимых переменных. Так, в том же циклобутане можно принять ва­ лентные связи абсолютно жесткими и допустить, что углы НСН делят пополам углы ССС цикла. Тогда всего лишь четырех параметров — двугранного угла а, одного угла

ССС и двух углов НСН — будет достаточно для описания геомет­ рии.

Итак, выбор внутренних коор­ динат в качестве независимых пара­ метров выгоднее, поскольку, во-пер­ вых, число параметров, по которым должна быть проведена минимизация

потенциальной функции, меньше, чем при выборе в качестве исход­ ных параметров декартовых координат атомов, и, во-вторых, в потенциальную функцию легко могут быть введены необходи-

мые упрощения.

Рассмотрим, как в общем случае декартовы координаты могут быть выражены через внутренние. Выберем в молекуле главную

ния) определяют конформацию главной цепи. Предположим, что координаты атомов в системе, связанной с (г + 1)-ым узлом, уже известны. Обозначим их через X i+i и переведем в систему, свя­ занную с предыдущим узлом г. Для этого применим ортогональ­ ное преобразование [где А — матрица (3 X 3), В — вектор]

Вi+i — 0 0

126

Действительно, это преобразование соответствует повороту связи (г, г + 1) на угол <pif i+1, который дается матрицей вращения

дальнейшим поворотом на угол, дополнительный к валентному

i-ой системы в (г — 1)-ую. Если в г-ой системе атомы имели коор­

Для разветвлений, отходящих от главной цепи, применяется тот же метод последовательных преобразований. На рис. 2.17 показано разветвление у г'-го атома. В нем тоже можно выбрать главную цепь и, обозначив ее атомы через (г, 1), (г, 2), ..., провести преобразование по вторым индексам. Поскольку у каждого атома бывает не более двух разветвлений (при этом мы исключаем из рассмотрения многовалентные атомы и атомы, образующие боль­ шое число координационных связей), то универсальная програм­ ма расчета координат атомов может быть применена для любых органических молекул.

Описанный выше алгоритм был предложен Эйрингом [164] для вычисления координат атомов полимерных цепей. В работах 1165—168] рассмотрены его модификации, позволяющие умень­ шить вычислительную работу в некоторых конкретных случаях. Надо сказать, что не всегда универсальная программа лучше

шинного времени; кроме того, в нее нелегко ввести дополнитель­

127

ные сведения о геометрии (симметрию и упрощающие предполо­ жения). Писать ли множество мелких программ или создавать универсальную программу — это определяется вкусом програм­ миста и машинным временем, которое имеется в его распоряжении. По-видимому, наилучшим должно быть некоторое компромиссное решение: программы не следует делать универсальными, но в то же время они должны быть пригодными для описания геометрии большого класса молекул.

Определенные трудности представляет расчет координат атомов циклических систем. Если считать валентные связи растяжимыми, то никаких проблем не возникает: применяя алгоритм Эйринга,

с. 120] рассчитывались конформации циклических пептидов). Введение «стягивающего» потенциала в таком виде приводит к появлению дополнительной переменной в потенциальной функ­ ции: вместо 2N — 6 переменных (N — число узлов цикла) их становится 2N — 5; кроме того, эта дополнительная переменная при минимизации «забивает» другие переменные потенциальной функции, и требуется принимать специальные меры для подбора значений К в процессе минимизации.

Простой выход из этого затруднения был предложен А. А. Луговским и В. Г. Дашевским 1171]: стягивающий потенциал вво­ дится лишь на первом этапе минимизации, когда атом 1 (см. рис. 2.17) может «не дотянуться» до атома N. Затем при соблю­ дении ряда условий этот потенциал «выключается» и минимиза­ ция ведется по 2N — 6 независимым переменным. Более сложные условия замыкания цикла, позволяющие проводить вычисления для фиксированных длин связей и валентных углов, были найдены в работе 1172].

Перейдем теперь к рассмотрению методов поиска локальных минимумов. Будем считать, что нулевое приближение с некоторой точностью известно (действительно, во многих практических ин­ тересных случаях его удается оценить из соображений структур­ ной химии, и роль конформационного расчета сводится лишь к некоторому уточнению). Например, мы знаем, что в молекуле 1,2-дихлорэтана одна из устойчивых конформаций соответствует углу вращения около 60° (гош-форма), а валентные углы близки к тетраэдрическим. Проведя минимизацию потенциальной функ­ ции, найдем равновесное значение <р, равное 64° [159] и валент­ ные углы, отличающиеся от тетраэдрических на 2—3°. При этом

128

центр тяжести пика относительной заселенности соответствует ф, равному 66°, что совпадает с опытным значением (см. раздел 3,

гл. 1).

Если поиск начинается из нулевого приближения, далекого от минимума, то выгоднее всего использовать линейные методы, в частности метод скорейшего спуска. Однако в окрестности ми­ нимума эти методы дают медленную сходимость, и тогда более эффективными оказываются квадратичные методы.

Итерационные процедуры минимизации позволяют построить последовательность векторов независимых переменных

jc(1>, ..., x ik), ..., которая сходится в точке минимума. Линейные методы характеризуются следующими рекуррентными соотноше­ ниями между векторами

в простом варианте этого метода /г(*> считается постоянным. В ме­ тоде скорейшего спуска, который, по крайней мере, для кон-

Кроме метода скорейшего спуска, известно еще несколько модификаций линейных методов 1173—175]. Из них особого вни­ мания заслуживает метод сопряженных градиентов, в котором

Здесь уместно сделать небольшое отступление относительно нормировки вектора, указывающего направление спуска. Для того, чтобы сделать начальный шаг т спуска на прямой [см. вы­ ражение (2.116)] относительно универсальным (одинаковым для различных методов минимизации), все векторы имеет смысл нор­

мировать на их длину, т. е. считать, например, что в выражении (2.103) вместо U'(x) стоит нормированный вектор градиента U' (x)!\\U' (х) ||. В частности, в приводимых ниже примерах поиска минимума (табл. 2.8) нормировка позволила провести все вычис­ ления с одинаковым шагом — 0,00005.

Метод сопряженных градиентов обычно дает более быструю сходимость, чем метод скорейшего спуска, поскольку он не так инертен на «поворотах» траектории поиска. Недостаток его состоит в том, что при удалении от начальной точки лг<°> происхо­ дит накопление ошибок в вычислении очередного направления спуска. По этой причине траектория поиска, практически дойдя до минимума, может из него «выскочить».

Отметим еще «метод тяжелого шарика», в котором вместо вы­ ражения (2.103) строится последовательность векторов

в некоторых случаях обходы мелких впадин. Но вблизи минимума он сходится очень медленно. Испытания метода тяжелого шарика на конформационных задачах показали, что он весьма редко оказывается эффективнее метода скорейшего спуска.

В окрестности минимума поверхности уровней потенциальной функции скорее напоминают эллипсоиды, чем сферы, поэтому квадратичные методы, которые дают направление спуска на центр эллипсоида, быстрее сходятся, чем градиентные. Опишем коротко одну из модификаций метода Ньютона — Рафсона, испытанную на большом числе конформационных задач [176, 177]. Пусть

минимизируемую функцию в степенной ряд, отбросив члены третьего порядка малости, и, переходя к координатной записи, получим

где

Чтобы найти минимум функции (2.109), необходимо прирав­ нять нулю ее частные производные по Дхг и решить систему ли­ нейных уравнений

130