книги из ГПНТБ / Кельман, Г. Я. Токсические свойства химикатов-добавок для полимерных материалов

Глава 2

МЕТОДЫ ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ХИМИКАТОВ-ДОБАВОК

Исследование токсичности химикатов-добавок стави­ ло целью дать первичную токсикологическую оценку новым ингредиентам с тем, чтобы установить возмож­ ность и условия их применения в промышленности. Для сопоставления токсичности отдельных соединений ис­ следование проводили в основном по единой схеме в ост­ рых, подострых и хронических опытах.

Изучение токсичности химикатов начинали с острого опыта, в котором выявлялся характер действия вещест­ ва, устанавливались параметры острой токсичности жи­ вотных, изучали патологоанатомические изменения внут­ ренних органов. Опыты ставили на белых мышах и крысах. Вещества вводили в желудок. Каждая доза вводилась не менее чем б животным. Основные парамет­ ры острой токсичности — ДЛ84, ДЛ50, ДЛ 16—рассчиты­ вали по методу пробит-анализа (М. Л. Беленький, 1959).

Исследования подострого действия проводили на 10—20 крысах. Вещество вводили в желудок в виде ма­ сляной взвеси в дозах от Vs до Vs ДЛ50 ежедневно в течение 1—2 месяцев. Наблюдения вели во время за ­ травки и после нее (в восстановительный период). Оце­ нивали общее состояние и вес тела в динамике, исследо­ вали функциональное состояние центральной нервной системы, состав периферической крови, уровень внешне­ го газообмена, артериальное давление, гистологические изменения во внутренних органах.

В план .биохимических исследований входило изуче­ ние антитоксической, окислительной и белковообразова­ тельной функции печени, определение содержания сво­ бодных SH-групп и активности каталазы крови.

Для оценки функционального состояния центральной нервной системы использовали метод определения вели­ чины порогов нервно-мышечного раздражения (реобазы).

Как известно, гальваническая в'озбудимость подчинена влиянию высших отделов нервной системы и отражает их функциональное состояние. Распространение тормозного процесса в коре головного

10

мйзга обусловливает увеличение реобазы, при преобладании возбу­ дительного процесса реобаза уменьшается. Выбор этого широко ис­ пользуемого метода из числа других электрофизиологических методов продиктован тем, что он позволяет с достаточной быстротой и точ­ ностью выявить изменения, отражающие функциональное состояние нервной системы при воздействии промышленных ядов.

Исследование периферической крови включало опре­ деление гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, лей­ коцитов и лейкоцитарной формулы. При оценке ароматических аминов, производных бензимидазола, малеимида и дигидрохинолина определяли содержание метгемоглобина и по отдельным показаниям подсчиты­

шинство антиоксидантов вызывает у животных умень­ шение потребления кислорода.

Исследование состояния внешнего газообмена прово­ дили путем определения объема потребляемого живот­ ными кислорода и выделяемой углекислоты с помощью спиролита.

В литературе имеются данные о том, что среди аро­ матических аминов, производных бензимидазола и хино­ лина обнаружен ряд соединений, оказывающих влияние

добавок, мы проводили измерение артериального давле­ ния у животных плетизмографическим методом (А. X. Ко­ ган, 1959).

В литературе достаточно данных, позволяющих счи­ тать, что токсическое действие различных химикатов-до­ бавок вызывает изменения в печени.

Антитоксическую функцию печени оценивали с помо­ щью пробы Квика—Пытеля. Для характеристики состоя­ ния окислительной функции печени определяли содержа­ ние суточного количества органических кислот в моче. Установлено, что токсическое поражение печени, выз-

11

Глава О

ТОКСИКОЛОГИЯ СТАБИЛИЗАТОРОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТАБИЛИЗАТОРОВ

В процессе хранения и эксплуатации полимерных материалов постепенно происходит старение их.

Для защиты полимеров от старения в их состав вво­ дят специальные вещества, называемые стабилизатора­ ми. Если действие стабилизаторов основано на подавле­ нии окислительного процесса, как это происходит в каучуках и резинах, их называют также антиоксидан­

тами.

Среди основных 'проблем технологии переработки каучуков в резину проблема борьбы со старением и, в частности, разработка новых антиоксидантов занимает особое место. Работы в этой области ведутся в направ­ лении создания антиоксидантов, обладающих большей эффективностью, чем неозон Д, а также расширения ассортимента антиоксидантов за счет менее дефицитных,; нетоксичных соединений.

В настоящее время в литературе описано несколько сот соединений, предохраняющих каучук и другие поли­ мерные материалы от старения. Большинство их при­ надлежит к замещенным фенолам и ароматическим ами­ нам. В перечень стабилизаторов входят также продукты конденсации ароматических аминов с альдегидами, про­ изводные дишдрохинолина, бензимидазола и т. д.

ТОКСИКОЛОГИЯ ФЕНОЛОВ

В литературе'имеются данные о токсических свойст­ вах большой группы стабилизаторов—-замещенных фе­ нола (А. Я. Бройтман, В. Е. Гаврилова, Л. В. Путилина, Е. Г. Робачевская, 1964, 1966; А. Я. Бройтман, В. Е. Га­ врилова, 1966; Н. И. Шуйская, К. П. 'Стасенкова, 1970;

Н. И. Шуйская, Н. Ф. Найденко, 1971; Mallette, Gaam, 1952; Fassett, Roudabush, 1952; Laborit; Joany, Gerard, 1960, и др.).

13

Большинство стабилизаторов.из группы замещенных фенолов, как правило, умеренно или малотоксичные со­ единения (сильно токсичных веществ среди них не обна­ ружено) . С увеличением молекулярного веса токсичность замещенного фенола снижается. Монофенолы в несколь­ ко раз токсичнее ди-и полнфенолов. При повторных пероральных отравлениях монофенолы проявили выра­ женное кумулятивное действие, в то время как ди- и полифенолы обладают очень слабой способностью к куму­ ляции. Повторные отравления замещенными фенолами вызывали гибель животных в подостром опыте при явле­ ниях поражения желудочно-кишечного тракта, по-види­ мому, из-за местного раздражающего действия, про­ являющегося в виде пареза желудка и кишок. Хрони­ ческое отравление этими соединениями, вызывало, как правило, те или иные признаки интоксикации.

При хроническом поступлении в организм на протя­ жении 4 месяцев в разовых дозах 0,05—0,09 г/кг, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (ионол) и 2,4,6-три- трет-бутилфенола (алкофен Б) наблюдали функциональ­ ные и морфологические изменения. По имеющимся данным, ионол и алкофен Б оказались наиболее токсич­ ными стабилизаторами среди замещенных фенолов. Хроническое отравление животных бисалкофеном БП (продукт 2246) вызывало незначительное возбуждение условнорефлекторной деятельности и изменения слизи­ стой оболочки желудка и тонкого кишечника. Хрониче­

и др., 1966).

Ингаляции 2-трет-бутил-4-метил-фенола в концентра­ ции 0,01 мг/л в течение З'/г месяцев вызывали у живот­ ных снижение веса тела, изменение порога нервно-мы­ шечного возбуждения, уменьшение содержания числа эритроцитов в крови и аскорбиновой кислоты .в надпо­ чечниках. В легких, печени и почках наблюдались отчетливые патоморфологические изменения. Ориенти­ ровочная ПДК в рабочей зоне для этого соединения — 0,001 мг/л (Н. И. Шуйская, Н. Ф. Найденко, 1971).

В большинстве случаев хроническое пероральное отравление замещенными фенолами в разовых дозах от '/so до '/то ДЛ50 в течение 4—6 месяцев вызывало

14

морфологические изменения слизистой оболочки желуд­ ка и кишок, дистрофические изменения в почках и печени.

Есть основания предполагать, что токсичность заме­ щенных фенолов зависит от характера их метаболизма и биологической активности промежуточных и конечных продуктов их превращения в организме (хинонов и др.), а также от величины окислительно-восстановительного потенциала соединения, с увеличением которого токсич­ ность стабилизатора снижается, в то время как умень­ шение редокс-потенциала может увеличивать токсичность замещенного фенола (А. Я,. Бройтман и др., 1966). Про­ изводные гидрохинона (2,5-ди-трет-бутилгидрохинон, 2,5-ди-трет-амилгндрохинон), а также 2,6-ди-трет-бутил- n-крезол способны вступать в реакцию с SH -группами белков, нарушать активность ферментов, в особенности липоксидазной окислительной системы, вызывая при этом нарушение обмена жирных кислот, в результате чего возрастает концентрация общего холестерина и

Большинство изученных замещенных фенолов, по-ви­ димому, оказывает слабое влияние на окислительные ферменты (А. Я. Бройтман, В. Е. Гаврилова, 1966). Каких-либо изменений в составе периферической крови замещенные фенолы не вызывают. Изучая ассимиляцию

борнил-4-метилфенол признаны практически нетоксичны­ ми и разрешены Главным санитарно-эпидемиологическим управлением Министерства здравоохранения СССР в ка­ честве стабилизаторов полимерных материалов, предназ­ наченных для использования в контакте с пищевыми продуктами, в водоснабжении, для изготовления детских игрушек и т. д.

15

Осуществляемый в последнее время синтез стабилиза­ торов вызвал необходимость токсикологической оценки большой группы новых соединений этой группы.

2,5-Ди-трет-бутилгидрохинон-(дибуг)

Химическое наименование: 2,5-ди-трет-бутилгидрохинон. Торговое .наименование: дибуг (СССР), Santovar (США).

Эмпирическая формула: С14Н22О2. Структурная формула:

ОН

ОН

Молекулярный вес 222,33.

Физические и химические свойства. Светло-серый по­ рошок, температура плавления 218°. Плохо растворим в воде, слабой щелочи и кислоте. Растворим в бензоле, хлороформе, горячем спирте, ацетоне и других органиче­ ских растворителях.

Применение. Является стабилизатором различного вида синтетических каучуков, термо- и светостабилиза-

дили мышам в дозе от 1000 до 6000 мг/кг (всего 6 доз) и крысам в дозе от 1000 до 5000 мг/кг (всего 5 доз). Пос­ ле затравки мыши были малоподвижны и сонливы, часть мышей погибла на 2-е сутки. У крыс не отмечено какихлибо симптомов отравления, гибели не. наблюдалось. Основные параметры острой токсичности, установленные

ском исследовании у мышей обнаружили очаговую брон­ хопневмоний, застой в сосудах легких и полнокровие в печени.

П о д о с т р ы й опыт . На протяжении' 2 месяцев затравки у крыс не наблюдали внешних проявлений ин­ токсикации. Животные не погибали. Уже через 2 недели

16

от начала затравки выявлялось отчетливое снижение ве­ са по сравнению с исходным (до затравки 242 ± 4,46 г, во время затравки 218 + 6,7 г),, однако, начиная со вто­ рой половины эксперимента, вес животных заметно уве­ личился и в конце опыта не отличался от веса контроль­ ных крыс. При исследовании функционального состояния центральной нервной системы и состава периферической крови не выявили изменений. Результаты биохимических исследований показали, что дибуг вызывал заметное уг­ нетение антитоксической и окислительной функций пече­ ни, а также нарушение в соотношении белковых фрак­ ций сыворотки крови. Об угнетающем влиянии дибуга на окислительные процессы свидетельствовало снижение активности каталазы эритроцитов (табл. 3). При пато-

Таблица 3

Результаты биохимических исследований в подостром опыте у крыс, при затравке дибугом

морфологическом исследовании животных, умерщвлен­ ных по окончании затравок, обнаружили полнокровие и застой в сосудах головного мозга, мелкокапельную жиро­ вую дистрофию печени, белковую дистрофию в почках, бронхопневмонию. Полученные данные позволяют сде­ лать вывод, что дибуг может при длительном поступле­ нии в организм вызывать дегенеративные изменения в • почках и жировую дистрофию печени, сопровождаю­ щуюся нарушением ее нормальных функций, и оказы­ вать угнетающее действие на окислительные процессы в организме.

Местное действие. Многократные аппликации дибуга вызывали лишь незначительную гиперемию кожного по­ крова и мелкочешуйчатое шелушение эпидермиса. Со стороны слизистой оболочки глаз реакции на дибуг не отмечали, ________ _______ _____

17

Выводы

1.Дибуг является умеренно токсичным веществом (гр. IV Б ), менее токсичен, чем дитаг.

2.При длительном поступлении дибуга в организм больше поражаются печень и почки.

3.Местное действие дибуга на кожные покровы вы­ ражено слабо.

4.Расчетная ПДК дибуга для воздуха производст­ венных помещений 3 мг/м3.

2,5-.Ди-трет-амилгидрохинон (дитаг)

Химическое наименование: 2,5-ди-трет-амилгидрохинон. Торговое наименование: дитаг (СССР), Santovar А (Англия).

Эмпирическая формула: С^НгбОг Структурная формула:

Молекулярный вес: 250,38.

Физические и химические свойства. Кремовый поро­ шок, температура плавления 180°. Растворим в бензоле, хлороформе, ацетоне, этилацетате, практически нераст­ ворим в воде, слабой щелочи и кислоте.

Применение. Является стабилизатором различного ви­

вводился мышам в. дозе от 1000 до 6000 мг/кг (всего 5 доз) и крысам в дозе от 1000 до 5000 мк/кг веса (всего 5 доз). Острое действие дитага оказалось более выра­ женным по сравнению с дисбугом; в течение нескольких дней после затравки мыши были вялыми, сонливыми, шерсть становилась слипшейся и вздыбленной. Мыши по­ гибали в. течение трех суток после затравки. Основные параметры острой токсичности для мышей: ДЛв4 — 3000 мг/кг, ДЛ50 — 2200 .мг/кг, Д Л 16— 1500 мг/кг. Симп­

18

томов острого отравления у .крыс не наблюдалось, слу­ чаев гибели не было. При гистологическом исследовании у погибших мышей обнаружена картина резкой гипере­ мии в легких, печени, головном мозге и селезенке. В пе­ чени, кроме того, отмечались деструктивные и воспали­

дочно крысам на протяжении двух месяцев. У животных наблюдалась адинамия. Имели место единичные случаи гибели крыс, что указывает на способность дитага к кумуляции. Проведенные в ходе эксперимента наблюде­ ния показали, что дитаг вызывал снижение веса тела крыс и уменьшение порога нервно-мышечного раздраже­ ния с 5 + 0,62 до 2,9 +0,002 V. Исследование состава крови не обнаружило каких-либо изменений. Биохимиче­ ские исследования выявили нарушения функции печени и угнетение окислительных процессов (табл. 4).

Таблица 4

Результаты биохимических исследований в подостром

Полученные данные свидетельствуют о том, что при длительном введении в организм дитаг вызывает резко выраженное угнетение антитоксической и окислительной функций печени, нарушение белковообразовательной функции (уменьшение альбуминов и увеличение у-глобу- линов в сыворотке крови). Снижение активности катала­ зы крови позволяет предположить, что дитаг оказывает угнетающее действие на окислительные процессы. У жи­ вотных, погибших на 3-й день после начала затравки, об­ наружили выраженные явления жировой дистрофии кле­ ток печени, мелкоочаговый гепатит, сосудистые измене­

19