книги из ГПНТБ / Бучин, П. И. Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы

отдельных случаях антибактериальных свойств, но степень И* Ий* гибирующей активности, как правило, невелика.

Из этой категории веществ, пожалуй, наибольшего внимания

стоятельством, что некоторые из них обладают более выраженной, почти избирательной активностью в отношении таких грамотрнЦательных бактерий, как эшерихии, салмонеллы, шигеллы. В ча­ стности, указанной особенностью антибактериального действия обладают, как это видно из табл. 17, 2-(2-аминотиазолил-4)-тио­ фен и 5-нщгро-2- (2-аминотиазолил-4) -тиофен.

Другие соединения этой группы, содержащие йод или бром в пятом положении тиофенового кольца, а также представленные модифицированными по аминогруппе производными и солями разных кислот, как видно из той же таблицы, мало активны. Лишь солянокислая соль 2-(2-аминотиазолил-4)-тиофена обладает антибактериальным действием, но оно не избирательно в отноше­ нии грамнегативных видов бактерий и распространяется на грампозитивные виды.

Не обнаружено антибактериальных свойств и у 2,2'-дитиеннл- аминотиазолов.

Ранее мы обращали внимание на избирательную чувствитель­ ность грамотрицательных бактерий (эшерихии, салмонелл, шигелл, парахолерного вибриона) к 5-нитро-2-тиофенкарбоновой ки­ слоте. В связи с этим дополнительно установленный факт изби­ рательной активности 2-(2-аминотиазолил-4)-тиофена в отноше­ нии грамотрицательных бактерий рода эшерихии, салмонелл и шигелл заслуживает самой серьезной оценки, так как позволяет сделать заключение относительно того, что обнаружение в груп­ пе тиофеновых соединений веществ с такими редкими и важнцми свойствами не является случайным. Ведь микробиологическая прак­ тика почти не располагает химиотерапевтическими препаратами подобного избирательного действия. Абсолютное большинство антибиотиков и химиотерапевтических веществ либо более актив­ ны в отношении грамположительных бактерий, либо одновремен­ но действуют как на грампозитивные, так и грамнегативные ви­ ды бактерий.

Весьма ценным качеством 2-(2-аминотиазолил-4)-тиофена, как показала в нашей лаборатории Н. Н. Балакина [8], являет­ ся его хорошая совместимость с некоторыми другими антисепти­ ками тиофенового ряда, благодаря чему это вещество при ком-' бинированном применении можег усиливать антибактериальный эффект, распространяя его, в частности, на эшерихии; которые зачастую проявляют высокую устойчивость к прочим биологи­ чески активным производным тиофена.

71

робное экспериментально-химиотерапевтическое испытание ко­ торых позволит окончательно решить вопрос относительно прак­ тической ценности этой группы химических соединений для ме­ дицины. и ветеринарии.

Если сейчас позволить себе строить некоторые прогнозы на этот счет, то, как нам кажется, препараты с высокими антисепти­ ческими свойствами будут обнаружены, главным образом, среди нитропроизводных тиофена. При этом, видимо, наиболее активные нитротиофеновые антисептики не будут представлены слишком сложными по химическому составу соединениями, так как для раскрытия антимикробных свойств нитротиофенов необходимо, с нашей точки зрения, чтобы биологическая активность кольца тиофена, сочетанного с нитрогруппой, не блокировалась сложным НО химическому Строению радикалом.

Разумеется, сказанное относится лишь к соединениям ряда тиофена и не может иметь отношение к производным 2,2'-дитие- нила, своеобразно, как это будет показано дальше, проявляющим свои антимикробные свойства.

Одной из самых существенных отличительных особенностей соёДиненйй битиофена является, несомненно, малая антибактери­ альная активность нитропроизводных 2,2'-дитиенила. Это особенно бросается в глаза при микробиологическом изучении битиофеновых аналогов таких относительно высокоактивных анти­ бактериальных соединений тиофена, как нитротиофен, нитротйофеНовый альдегид, нитроацетотиенон, нитротиениламинотиазол (в табл. 18 представлены результаты определения антибактериаль­ ных свойств нитропроизводных 2,2'-битиофена на плотной питатель­ ной среде-при стандартной концентраций, равной 400 мкг/мл).

Как видно, действие нитропроизводных 2,2'-битиофена на бак­ терии с учетом того, что таковое отсутствует даже при высокой концентрации в питательном агаре, равной 400 мкг/мл, является практически прямо противоположным выраженному антибактери­ альному эффекту нитротиофенов.

Следовательно, включение в молекулу химических соединений из группы нитропроизводных тиофенового ряда второго ядра тиофе­ на в сопряжении, типичном для 2,2'-дитиенила, не сопровождается эффектом прямбго усиления антимикробной активности вещества, а: приводит к качественным изменениям антибактериальных свойств.

Столь же отличными и противоположными результатам изу­ чения тиофеновых аналогов тиофена оказались данные, получен­ ные при микробиологическом испытании семикарбазонов, тиосеминарбазбнов, нитробитиофенов. Так, в частности, ранее мы обраща-

72

11.( + ) — полное бактерицидное действие; (± ) — бактериостатическое действие;

(—) — отсутствие действия.

ли внимание на тот факт, что в группе нитротиофенов отмечает­ ся резкое преобладание биологической активности соединений семикарбазона над антибактериальной активностью соединений тиосемикарбазона (у последних в опытах на плотной питательной сре­ де при концентрации 400 мкг/мл вообще не регистрировалось бак­ терицидных свойств). Напротив, как это видно из табл. 19, аналогичное испытание битиофеновых изостер показало сравни­ тельно малую активность нитробитиофенового семикарбазона, не распространяющуюся на группу грамнегативных бактерий, при относительно высоких антибактериальных свойствах нитробити­ офенового тиосемикарбазона, проявляющихся не только в отно­ шении грам( + ) бактерий, йо даже и в отношении эшерихий.

Таким образом, уже из первых иллюстраций химико-микро­ биологических параллелей в ряду битиофена напрашивается вы­ вод об отсутствии параллелизма в проявлении антибактериаль­ ных свойств у соединений тиофена и соответствующих битиофе­ новых изостер. Отсюда следует, что изучение антимикробных свойств Производных 2,2'-дитиенила необходимо проводить независимо от

результатов биологических испытаний соединений тиофенового ряда.

Разумеется, единичные находки нитробитиофеновых соеди­ нений с антисептическими свойствами, которые превосходили бы по активности нитротиофеновые аналоги, возможны, и мы рас­ полагаем такими фактами (нитробитиофеновыепиридиниевые соли, нитропроизводные карбоновых кислот, некоторые нитроби­ тиофеновые производные цинхониновой кислоты). Однако сопо­ ставительный анализ в химико-микробиологических параллелях показывает, что проявление такими соединениями антимикроб­ ных свойств, порой даже весьма выраженных, прямо не обуслов­ лено присутствием в их составе нитрогруппы. Как правило, ан­ тибактериальными свойствами обладают лишь те нитропроизвод­ ные 2,2/-би^иофена, однотипные соединения которых, лишенные нитрогруппы, сами по себе имеют выраженную способность инги­ бировать развитие микроорганизмов.

Ранее, сопоставляя эффект антибактериального действия от­ дельных однотипных веществ нитротиофенового ряда, у которых нитрогруппа занимала пятое или четвертое положение в тиофе­ новом кольце, мы имели возможность констатировать, что изме­ нения в положении нитрогруппы существенно не отражаются на степени проявления антимикробных свойств.

В связи с отмеченной малой антибактериальной активностью 5-нитропроизводных 2,2'-битиофена представлялось особенно

74

тательной среде при концентрации веществ, равной 400 мкг/мл, и приведены в табл. 20.

Т а б л и ц а 2 0

С равнительная антим икробная активность нитропроизводны х 2 ,2 /-би ти оф ен а с разны м пол ож ением н и трогруппы в кольце ти оф ен а

антимикробных свойствах битиофеновых соединений. Правда, в одной из трех приведенных иллюстраций имело место повышение антибактериальной активности, но этот случай должен быть рас­ смотрен несколько особо.

Дело в том, что в данном случае Микробиологическому испы­ танию подверглось не нйтропроизводное, а динитропроизводное

2,2'-битиофена. Между тем еще при рассмотрении нитропроиз­ водных тиофена мы обращали внимание на результаты иссле­ дований итальянских авторов, отметивших факт закономерного резкого усиления антимикробных свойств у 3,5-динитротиениль- ных соединений. Не исключена возможность, что нашедшая от­ ражение в-табл. 20 повышенная антибактериальная активность у 3,5/-динитро-2,2,-битиофена является свидетельством распростра­ нения этой закономерности на нитропроизводные политиофенов вообще. Принимая во внимание важность такого явления для ор­ ганизации направленного синтеза биологически' активных веществ в ряду битиофена, полезным было бы после подработки соответст­ вующей методики проведение специальных дополнительных прове­ рочных исследований в этом направлении.

. Есть, видимо, и некоторые другие аспекты биологической ак­ тивности дитиенильных нитропроизводных, требующих дополни­ тельной химико-микробиологической характеристики.

Здесь, прежде всего, мы имеем в виду содержащие нитрогруппу вещества 2,3'-битиофенового ряда.

Если среди соединений битиофена, химическое получение кото­ рых представляет довольно сложную задачу, наиболее распрост-( ‘раненными, а потому и белее доступными для микробиологиче­ ских испытаний являются производные 2,2'-дитиенила, то из-за дополнительных трудностей синтеза вещества группы 3,27-битио- фена с микробиологических позиций охарактеризованы совер­ шенно недостаточно. Между тем, судя по результатам предпри­ нятого нами испытания антибактериальных свойств нескольких соединений 3,2'-битиофена на стандартной концентрации, рав­ ной 400 мкг/мл, нитропроизводное заметно выделяется.

Сказанное наглядно иллюстрируется данными, представленны­ ми в табл. 21.

Как видно, на общем фоне чрезвычайно слабой антибакте­ риальной активности соединений 2,3'-дитиенила выраженной спо­ собностью ингибировать рост микроорганизмов обладает произ­ водное, содержащее нитрогруппу. Именно этот факт и подсказы­ вает целесообразность микробиологического испытания других нитросоединений этой группы.

Среди азотистых производных 2,27-битиофена несколько об­ стоятельнее других охарактеризованы с микробиологических по­ зиций соединения общей формулы 2,27-дитиенилиден-5-Ы-арил, имеющие в бензольном кольце различные заместители (М. Г. Видеркер [20], К- И. Вахреева, М. Г. Видеркер, П. И. Бучин, А. Е. Липкин, Т. Б- Рыскина [18], М. Г. Видеркер, К. И. Вахреева

[21]).

Спектр антибактериального действия такого рода соединений представлен в табл. 22.

76

(—)— отсутствие действия.

III. Соединения с группами = СНз и =ОН в разном положения

бензольного кольца неактивны.

78

ков недостаточно проведение испытания только соединения, соот­ ветствующего типовой формуле избранного класса веществ. Не­ обходимо одновременное'испытание нескольких производных оп­ ределенного класса, отличающихся функциональными группами.

группы битиофеновых азометинов, то следует сказать, что инги­ бирующая способность их в отношении развития патогенных и условнопатогенных видов бактерий невысока, особенно в отно­ шении грамотрицательных бактерий. Это наглядно иллюстриру ется представленными в табл. 23 результатами титрования на плотной питательной среде бактерицидных концентраций таких двух наиболее активных по проявлению антибактериального дей­ ствия соединений, как 2,2'-дитиенилиден-5-Ы-о-нитрофенил и 2,2'- дитиенилиден-б-Ы-м-карбоксифенил, при условии, когда в качестве тест-(микробов использовался несколько расширенный набор штам­

Не отличаются сколь-нибудь выраженной антибактериальной активностью, как выяснилось, и продукты взаимодействия бити­ офеновых азометинов с тиогликолевой кислотой.

79

Да и вообще, судя по совокупности приведенных данных, у битиофеновых соединений антибактериальные свойства выраже­ ны в гораздо меньшей степени, чем у соединений тиофена.

Однако такое заключение не. следует расценивать как свиде­ тельство полной бесперспективности проведения дальнейших ис­ следований политиофенов и, в частности, 2,2'-дитиенилов в эк­

нии грибков рода кандида, отличающихся высокой природной ус­ тойчивостью к антибиотикам и химиотерапевтическим препара­ там, равнялась 50 мкг/мл, то есть оказалась в несколько раз меньше бактерицидной концентрации для грампозитивных и грамнегативных бактерий.

Причина более высокой активности указанных соединений в отношении грибков’ рода кандида пока не ясна. Не исключена возможность, что такого рода эффект в известной степени изби­ рательного действия может быть связан с некоторыми химиче­ скими превращениями указанных производных битиофена под воздействием дрожжеподобных грибков в более активные соеди­ нения, ибо из литературы известна химическая трансформация производных тиофена микроорганизмами. Так, в частности, уста­ новлен факт превращения хлебопекарными дрожжами 2-тиофе-

ние возмЬжности существования определенной связи между из­ бирательной . чувствительностью дрожжеподобных патогенных грибков к указанным производным азометиновых оснований 2,2'- битиофена и способностью этих микроорганизмов вызывать хи­ мические превращения соединений битиофенового ряда.

В качестве другой особенности битиофеновых соединений, привлекающей к ним внимание, выступает наличие у некоторых производных этой группы, главным образом у нитропроизводных, противотуберкулезной активности. При условии, когда нит­ ропроизводным 2,2'-дитиенила свойственна малая ингибирующая активность в отношении бактерий (Т. В. Шубина, К. И. Вахреева, В. Н. Иванова, Л. П. Молевич [103], Т. В. Шубина, В. Н. Ива­

I