книги из ГПНТБ / Бучин, П. И. Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы

Т аблица 10

Спектр антибактериального действия двух соединений нитротиофенового ряда при стандартной концентрации в питательном агаре,

равной 400 мкг!мл

II.( + ) — полное бактерицидное действие;

(—) — отсутствие действия.

Положения нитрогруппы в кольце тиофена. Близость нитротиофеНов к Нитрофуранам по признаку ингибирующего действия на Микроорганизмы придает изучению этого вопроса определенную актуальность, ибо позволяет частично сложить представление о том, насколько хорошо изученные основные закономерности, касающиеся связи химического строения нитропроизводных фурана с проявлением их антисептических свойств, могут быть ис­ пользованы при организации направленного химического синте­ за биологически активных препаратов в ряду тиофена.

Дело в том, что, как мы уже отмечали, ссылаясь на мнения специалистов, все соединения нитрофуранового ряда со свойства­ ми антисептика отличаются наличием нитрогруипы только в пя­

том положении фуранового кольца.

Результаты предпринимавшегося в разное время отдельными авторами, в том числе и нами, определения степени антимикроб­ ной активности соединений тиофена в зависимости от размещения Нитрогруппы, а такие исследования были выполнены главным об­ разом на нитропроизводных 2-Т'Иенилкетоиов, дают основание Утверждать, что и у нитротиофенов оптимальным для проявле­ ния антисептических свойств является присутствие нитрогруппы 8 пятом положении тиофенового кольца.

4-Нитропроизводные 2-тиенилкетонов, как это было продемонстри­ ровано в публикациях W. Ward‘a и М. Dodd'a [317], М. Bellenghi,

61

в антимикробной активности у 5-нитро-2-ацетилтиофена и 4-нитро-2-

A. Vecchi, G. WeitnaueroM |121] закономерность более высокой ак­ тивности 5,3-динптропроизводпых тиофена.

Материалы этих авторов, касающиеся сравнительной актив­ ности в отношении unirevi и стафилококка 5-пптропропзводпых и 5,3-динптронроизводных 2-тпенилкетоков, 1- (2'-тиенил) -алкила-, мпнов, 2-тепоила.мпдов, 2-подтиофенов, настолько интересны, что позволительно будет выборочно их процитировать в табл. 12.

па двух синтезированных в нашей лаборатории однотипных пит-

а в другом случае — бензольное кольцо также с питрогрунпой.

62

Результаты параллельного микробиологического испытания антибактериальных свойств двух указанных производных и ис­ ходного соединения при стандартной концентрации их в питатель­ ном агаре, равной 400 мкг/мл, представлены в табл. 13.

Как видно, в том случае, когда в нитротиофеновое производ­ ное цинхониновой кислоты вместо группы ОН карбоксила вклю­

чалась группа — NH — N= CH— />—М02,соединение приобрета­

ло антимикробные свойства не только в отношении грампозитивНых бактерий, как это присуще исходному соединению, но так­ же в отношении некоторых видов грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, шигелла Флекспера, парахолерный вибрион). Напротив, однотипная замена группы ОН карбоксила на груп­

63

Т а б л и ц а 13

Сравнительная антибактериальная активность однотипных нитротиофеновых производных цинхониновой кислоты с дополнительными радикалами, содержащими нитротиофен и нитробензол

лов, вводимых в состав нитротиофеновых соединений. При этом есть все основания полагать, что в приведенной иллюстрации па­ рализующее влияние дополнительного радикала на антимикроб­ ные свойства исходного нитротиофенового соединения не связа­ но конкретно с присутствием именно нитробензольной группы, ибо, как это видно из табл. 14, снижение антибактериальной ак­ тивности, при прочих равных условиях, мы наблюдали и в том случае, когда дополнительный радикал содержал нитрофурановую группу.

Приведенные химико-микробиологические параллели могут иметь отношение к организации рационального синтеза нитротио­ феновых антисептиков, ибо складывается представление, что при наличии в химическом соединении активного нитротиофенового

64

радикала присутствие любого гетерологичного гетероцикла в до­ полнительном радикале будет отрицательно отражаться на прояв­ лении антибактериальных свойств препаратом в силу конкурент­ ных и взаимопарализующих влияний. В попытках повысить ак­ тивность некоторых нитротиофеновых препаратов с помощью па­ раллельной привязки дополнительных радикалов будет оправ­ данным включение в состав последних только нитротиофеновой группы.

II.(+ )—полное бактерицидное действие; (± )—бактериостатическое действие;

(—)—отсутствие действия.

При всей важности нитрогруппы для проявления тиофеновыми соединениями антибактериальных свойств приходится учитывать также и большое значение радикалов. Даже незначительные из­ менения в. составе функциональных групп у нитротиофеновых соединений сопровождаются порой резкими изменениями анти­ микробной активности. Видимо, нитротиофены значительно бо­ лее чувствительны к разного рода перегруппировкам в строении радикалов, чем близкие к ним по химическим признакам нитрофураны. В этом, как нам кажется, заключаются причины частых несовпадений антимикробных свойств у нитротиофеновых и ниттрофурановых изостер и, следовательно, связанных с этим час-

tux разочарований химиков-синтетиков, когда в поисках актив­ ных антимикробных тиофеновых препаратов они идут путем по­ лучения прямых аналогов химиотерапевтических веществ нитрофуранового ряда.

Постараемся подкрепить высказанные соображения приме­ рами сопоставления нитрофураповых и нитротиофеновых семикарбазонов и тиосемикарбазонов, Как известно, и нитрофурано-

вый семикарбазон (02N— —CH = NHCONH2), вошедший в прак-<

тику под названием фурацилин, и нитрофурановый тиосемикар-

базон (02N—■<\ 0/ >~ CH = N—NHCSNHo), получивший название бен-

зозан, являются весьма активными препаратами с антибактери­ альными свойствами. В нитротиофеновом ряду, как это видно из табл. 15, подобные изменения функциональной группы более резко отражаются на антимикробной активности.

В самом деле, стоит в метиновую групру нитротиофенового семикарбазона ввести группу СН3, как это приведет к утрате соединением бактерицидной активности в отношении грамотри-

66

дательных видов бактерий. Что касается нитротиофенового тиосемикарбазона, то он вообще не обладает бактерицидными свой­ ствами в отношении грампозитивных и грамнегативных бактерий, чем резко отличается от нитрофурановой изостеры.

Все это побуждает при поисках новых антисептиков нитрофуранового ряда с повышенной осторожностью относиться к пере­ группировкам в радикалах, функциональная активность которых по признаку антимикробного действия уже подмечена.

Механизм бактерицидного действия нитротиофенов еще далеко не изучен. Каких-либо прямых исследований по расшифровке влияния нитротиофеновых препаратов на метаболизм микробов до настоящего времени не предпринималось. Не исключена воз­ можность, что ингибирующее влияние нитротиофенов на метабо лизм бактерий связано с нарушениями энергетического обмена.

Дело в том, что нитротиофены являются сильными акцепто­ рами ионов водорода (протонов) и электронов в процессе гидри­ рования:

О

У 5-.нитро-2-тиофенальдегида, обладающего более высокой ан­ тибактериальной активностью, чем 2-нитротиофен, в большей сте­ пени выражена и акцепторная способность по отношению к про­ тонам (ионам водорода) и электронам за счет сочетанного дейст­ вия как нитрогруппы, так и карбонильной группы:

Отсюда следует, что нитротиофены в фазе, непосредственно предшествующей функционированию цитохромоксидазы, с боль­ шой долей вероятности могут служить разобщающими агентами естественного хода процессов сопряженного потока электронов, ионов водорода и синтеза АТФПри этом, как можно думать, аэробное окисление органических веществ в присутствии нитро-

тиофенов происходит в полном объеме, а подавляются главным образом процессы фосфорилирования. При такой ситуации ос­ новная масса освобождающейся при окислении энергии рассеива­ ется в в^де тепла без участия в ферментативных процессах син­ теза клеточных структур.

Разумеется, механизм ингибирующего действия нитротиофенов

В связи с этим позволим себе привести одно наблюдение, заре­ гистрированное в нашей лаборатории и могущее иметь отношение к механизму действия нитротиофена на бактериальные клетки.

Наблюдение сделано при параллельном изучении чувствитель­ ности свежевыделенных штаммов золотистого стафилококка к це­ лому ряду антибиотиков и к 2-нитротнофену. При испытании методом стандартных бумажных дисков 25 штаммов стафилококка два штамма оказались абсолютно нечувствительными к пеницилли­ ну. Именно эти два штамма проявили устойчивость и к 2-нитротио­ фену. В то время как все чувствительные к пенициллину штаммы золотистого стафилококка не могли вырастать на питательном агаре, содержащем 2-нитротиофен в концентрации 250—300 мкг/мл оба пенициллинорезистентных штамма при прочих равных усло­ виях давали пышный рост.

Параллелизма между чувствительностью стафилококков к про­ чим антибиотикам и 2-иитротиофену не прослеживалось.

Далее опыты были перенесены на пенициллинорезистентный мутант, полученный из высокочувствительного к пенициллину

устойчивость к 2-нитротиофену нарастали параллельно и пропор­ ционально.

В приведенных наблюдениях мы усматриваем косвенное сви­ детельство близости механизма ингибирующего действия 2-нитро­ тиофена и пенициллина на бактериальные клетки рода стафило­ кокка.

Переходя к рассмотрению химико-микробиологических аспек­ тов других гругпт тиофеновых соединений, прежде всего остано­ вимся на галогензамещенных.

Здесь прежде всего следует обратить внимание на тот факт, что галогензамешенные ряда тиофена ни в коей мере не могут

высокой степени активности 3,5-динитро-2-дцетилтиофена.

68

П р и м е ч а н и я : I. I — стафилококк; 2 —- картофельная палочка; 3 — антракоид; 4 — кишечная палочка; 5 — салмонелла тифа; б-— шигелла 'Флекснера; 7 — шигелла Зонне; 8 — синегнойная

палочка.

II.( + ) — полное бактерицидное действие; (± );— бактериостатическое действие; (—) — отсутствие действия.

7»