книги из ГПНТБ / Бучин, П. И. Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы

Тиофеновые аналоги фенилаланина в опытах указанных ав­ торов проявили себя как подлинные антиаминокислоты, что под­ тверждается фактом полной нейтрализации их ингибирующего дей­ ствия на туберкулезную палочку при добавлении к питательной среде определенных количеств фенилаланина.

Производные тиофена, разумеется, могут быть активными и в от­ ношении прочих видов бактерий (J. Moore, Е. Bulb [257], W. Siva-

les [283], S. Kushwaha [225]).

В связи с этим обстоятельством ряд тиофеновых соединений может быть отнесен к бактерицидам, весьма перспективным для практического использования в медицинской практике. Одной из наглядных иллюстраций в этом отношении является факт дли­ тельного применения в медицине и ветеринарии таких богатых тиофенами препаратов из сланцевой смолы, как ихтиол (сульфихтон) и альбихтол, обстоятельно изученных еще в 1915—1919 гг.

Н. Scheibler’oM [276, 277, 278].

В Японии в 1951 г. для лечения кожных болезней запатенто­ ваны мази, действующим началом которых являются тиофеновые соединения с высокими антисептическими свойствами. В том же году в США оформлен патент на четвертичные производные азо­ та, содержащие ядра тиофена.

Как утверждают Е. Wielmuenster, R. Toomey, W. Schubert, W. Hill, W. Welch, T. Robinson [321], указанные соединения являют­ ся высокоактивными бактерицидами. Имеется также немецкий патент на этил-3-гидрокси-5-метилтиофен-4-карбоксилат как на сильнодейст­ вующее дезинфицирующее вещество.

В качестве веществ с отчетливо выраженными антибактериальными свойствами описываются 5-хлоо-2-тиеиил-?-диалкиламиноэтиловые ке­ тоны (S. Britton, W. Nobles [126]), акриловые и нитровиниловые тио­ фены (М. Bellenghi, A. Wittgens [122]), нитротиофеновые акролеины

(М. Timball [397], G. Carrara, Е. Ginoulhiac. G. Rolland, M. Timball [152]), в частности, 3-(5-нитро-2-тиенил)-акролеин и 2-бром-З- (5-нитро-2-тиенил)-акролеин, обладающие малой токсичностью для ор­ ганизма животных (G. Carrara, R. Ettorre, F. Fava, G. Rolland,

E.Testa, A. Vecchi [151]), 2-тиениловые изологи сульфапиридина и сульфатиазола (A. Rune Frisk [272, 273]), а также 4-амино-2-тиофе- новый сульфаниламид, 5-амино-Зтиофеновый сульфаниламид и 5-нит- ро-3-тиофеновый сульфаниламид (Н. Lew, С. Noller [229]).

1-(5-нитро-2-тиенил) этиламин гидрохлорид, по данным G. Carrara,

F.Chiancone, V. D‘Amato, Е. Ginoulhiac, С. Martinuzzi, G. Weitnauer [150], оказался самым активным препаратом против шигелл из мно­ гих изученных гетероциклических соединений, содержащих нитро­

группу.

Подавлять развитие стафилококков и кишечной палочки мо­ гут, как показали О. Schales и Н. Graefe [274], нитротиофеновые соединения, которые включают либо 1-(2-тиенил)-2-нитроэтен, ли­ бо 1-(2-тиенил)-2-нитропропен. 5-Нитро-2-тиофенкарбоновая кис­

41

лота и 5-нитро-2-тиофенкарбоксамид в соответствии с результа­ тами исследований, которые проводили О. Johnson, D. Green, R. Pauli [216], по антибактериальной активности могли успешно конкурировать даже с самыми сильнодействующими сульфа­ ниламидами, по крайней мере, в отношении гемолитического стреп­ тококка. К такому же выводу пришли О. Dann и Е. Moller [163], изучавшие 5-нитро-2-тиофенкарбоновую кислоту, ее этиловые эфи­ ры и амиды, бис-(5-нитро-2-тиенил)-сульфиды и сульфоны в от­ ношении золотистого и белого стафилококков, а также Streptobacterium plantarum. По мнению этих авторов, антибактериаль­ ная активность этилового эфира и амида 5-нитро-2-тиофенкар- боновой кислоты превышала активность сульфатиазола, а что касается бис-(5-нитро-2-тиенкл)-сульфида, то это соединение, по их заключению, вообще является одним из самых сильных антистафилококковых препаратов среди известных синтетических сое­ динений.

Важным свойством в характеристике антибактериального действия аминопроизводных тиофена, как подчеркивают О. Dann и Е. МбПег [162], является их совместимость с химиотерапев­ тическими препаратами группы сульфаниламидов. Так, в опы­ тах этих авторов, когда в качестве тест-микроба использовалась

Streptobacterium plantarum, ни этил-5-амино-2-тиофенкарбок-

силат, ни гидрохлорид р-этил-аминоэтил-5-амино-2-тиофонкар- боксилата не являлись антагонистами сульфаниламидов, в то время как бензольные аналоги таких соединений нейтрализовали ингибирующее действие сульфаниламидных препаратов.

Мы уже упоминали, когда рассматривали чувствительность ту­ беркулезной палочки к производным тиофена, что некоторые ами­ нокислоты, содержащие ядра тиофена, проявляют свойства ан­ тиаминокислот и могут быть ингибиторами микобактерий. Это подтвердилось при распространении такого рода наблюдений на другие группы бактерий и даже вирусы.

Так, в частности, D. Molho, L. Molho-Lacroix [256] отметили антибактериальные свойства р-(2-тиенил)-серина в отношении кишеч­ ной палочки, a D. Elliott и С. Harington [ 175] обнаружили анти-

стрептококковую активность у тиофеновой изостеры триптофана. Од­ нако более отчетливо все же антимикробные свойства, например по отношению к кишечной палочке и хлебопекарным дрожжам, прояв­ ляются у таких тиофеновых аналогов фенилаланина, как ?-2-тиенил-

аланин и особенно 3-3-тиенилаланин (V. Vigneaud, Н. McKennis, J. Simmonds, К. Dittmer, G. Brown [316], К. Dittmer, G. Ellis, H. Me Kennis, V. Viepeaud [169], A. Ferger, V. Vigneaud [180], K. Dittmer [167]).

Принимая во внимание чрезвычайно выраженную природную неподатливость вирусов к действию химиотерапевтических препа­ ратов, весьма и весьма интересными представляются исследо­ вания противовирусной активности (1-2-тиенилаланина.

42

Ранее других об этом сообщили R. Thompson и М. Wilkin [306], отметившие в 1948 г. эффект подавления вируса вакцины в курином эмбрионе под воздействием р-2-тиенилаланина. Далее по поводу противовирусных свойств этого соединения опубликовали свои работы К. Dittmer [168], М. Rafelson, Н. Pearson, R. Winzler [268],

причем объектом исследования последних авторов был вирус Theiler CD VII. Некоторая противовирусная активность р-2-тиенилаланина отмечена также в отношении полиомиелитного вируса типа Лансинга

(G. Brown [ 127[) и вируса пситтакоза (II. Morgan [258]).

Тормозить развитие вирусов могут и некоторые другие соедине­ ния тиофена (A. Hollinshead, Р. Smith [208]). В частности, такими свойствами обладают тиофеновые тиосемикарбазоны (Е. Campaigne,

Р. Monroe, В. Arnwine, W. Archer [143]). Среди веществ этой груп­ пы, активных против вируса табачной мозаики, называются тиосеми­ карбазоны 2-ацетилтиофена (М. Weintraub, W. Kemp [318]), а против вируса коровьей оспы — тиосемикарбазоны 2-тенальдегида, 3-теналь- дегида, З-метил-2-тенальдегида, 5-нитро-2-тенальдегида и, особенно, 5-бром-2-тенальдегида (R. Thompson, S. Minton, J. Officer, G. Hit­ ch ings [305], S. Minton, J. Officer, R. Thompson [254]).

Наконец, в 1970 г. появились публикации югославских авторовкасаюшиеся противовирусной активности карбоксилсодержащих тио­ фенов. Эти вещества, как выяснилось, обладают не только ингиби­ рующими свойствами в отношении вируса герпеса при испытании in vitro, но оказывают также превентивное действие при эксперименталь­ ной вирусной инфекции, что дало повод испытать их при лечении герпеса па губах у добровольцев (Р. Schauer, М. Likar, М. Japelj- [275], М. Likar, Р. Schauer, Н. Vencelj [233], М. Likar, М. Jape'lj, A. Povse [232], М. Busljeta, D. Wolf, V. Gjuris, М. Likar | 140]).

Есть среди соединений тиофенового ряда и вещества, обладающие весьма сильной противогрибковой активностью. Так, например, соглас­ но результатам наблюдений, о которых сообщили W. Fahlberg [178],

Н. Chinn, R. Mitchell, A. Arnold [156], J. Geiser [189], к соедине­ ниям с фунгицидными свойствами относятся некоторые тиофеновые изостеры антигистаминных препаратов. Значительной фунгицидной ак­ тивностью отличаются также а-бромД-(5-циано-2-тиенилакролеин), 1- (5-нитро-2-тиенил)-2-нитроэтилен, 1-(5-нитро-2-тиенил)-2-бром-2-нитро-

этилен (A. Vecchi, G. Melone [315]), соединения с формулой 1-(2-тие-

нил)-3-(заместитель- фенил)-2-пропен-1-он, где заместителями являются 4-хлор-, 4-диметиламин-, 3,4-мегилдиокси-, 4-метит-, 4-метокси-, 3-нит- ро-, 2-нитро-, 3-гидрокси-, 4-гидрокси- (S. Kushwaha [225]), некоторые

3-тиенилроданины (F. Brown, С. Bradsher, Е. Morgan, М. Tetenbaum,

Р. Wilder [128]), производные тиофенбензимидазола (D. Jerchel, Н. Fischer, М. Kracht [215]), ацетоксимеркурпроизводные тиенилзамещенных тиазолов (G. Mahapatra, М. Rout [235]). Тиофеновые сое­ динения, содержащие ртуть, как утверждают J. Jnoue, С. Fomizawa [210], вообще отличаются особенно высокой фунгицидной активностью,

43

При этом их действие распространяется как на вегетативные формы грибков, так и на споры.

Есть также производные тиофена, которые могут рассматри­ ваться как весьма перспективные средства химиотерапии протозойных инфекций. Так, еще в 1948 г. в США были запатентованы 2- (2-тенил) -4,5-дигидроимидазол и 2- (5-метил-2-тенил) -4,5-дигид­ роимидазол в качестве сильнодействующих противомалярийных препаратов.

Высокая трипаноцидная активность ранее известных фенантридинов навела на мысль синтезировать их тиофенозые аналоги.

Такой синтез выполнили G. Brownlee, М. Gass, Z. Goodwin, W. Woodbine L. Walls [130]. Полученная ими 9-(2-тиенил)-изо-

стера димидиумбромида оказалась в 1,3 раза активнее своего

трипаноцидной активностью обладает 3.8-диамино-6-(2-тиенил) - -5-метнлфенантридиумбромид. Причем активность этого соедине­ ния выше, чем у производного 6-фенила. Замещение метиловой группы па этиловую еще более повышает трипаноцидную актив­ ность тиофеновой изостеры.

Как видно из представленных иллюстраций, соединения тио­ фенового ряда обладают достаточно широким спектром антимик­ робного действия. Однако представление о биологической актив­ ности этой группы химических соединений будет неполным, если не упомянуть об их инсектицидных свойствах.

Из опубликованных по этому поводу сообщений известно, что сильными ядами для личинок москитов являются тиофен-2-карбоновая

W.King [139]). Последний препарат, кроме того, оказался активным

ив отношении личинок яблоневой плодожорки (L. Smith, Е. Siegler, F. Munger [284]).

W2-Тенилбензоат и 2-тенилсалицилат, согласно результатам иссле­ дований, которые выполнили Н. Gross и F. Snyder [197], действуют как инсектициды против некоторых видов клещей, хотя при испыта­ нии в полевых условиях 2-тенилсалицилат и оказался несколько сла­ бее своего бензольного аналога (Н. Gross [196]).

Кроме перечисленных соединений, были получены и подвергнуты испытанию также тиофеновые аналоги ДДТ. В частности, такая пря­ мая изостера, как 2,2-бис-(2'-хлор-5-тиенил)-1,1,1-трихлорэтан, по ха­ рактеру действия прйближалась к ДДТ, была активна в отношении тараканов (Р. Fruitt, М. Mattison, Е. Richardson [186]) и обладала инсектицидными свойствами против насекомых видов Blatella germanica и Pogonomyrmex barbatus (.,. Metcalf [242]). Описан как инсектицид против клещей и более сложный аналог ДДТ, содержа­

щий тиофен трихлорметилового типа (R. Metcalf [240]). Несколько

44

слабее действовал на насекомых 5-хлор-2-тиениловый аналог ДДТ, однако активность его распространялась на виды, устойчивые к дей­ ствию ДДТ (R. Metcalf [241]).

Весьма важным с практической точки зрения является тот факт, что некоторые производные тиофена при добавлении к ДДТ способны резко усиливать его инсектицидное действие. Это подтверждается патентом США 1958 г., который касается фено­ мена повышения активности ДДТ под воздействием (1,2-дихлор- -2-фенил) -этил-2'-тиенилкетона.

Таким образом, если прибегнуть в конце представленного об­ зора к обобщению, то с полным основанием можно признать, что среди соединений тиофенового ряда имеется обширная группа веществ, обладающих отчетливо выраженной биологической ак­ тивностью, в частности, антимикробной активностью, распрост­ раняющейся почти на все классы патогенных микроорганизмов. При такой ситуации позволительно отнести соединения тиофена к категории химических препаратов, заслуживающих самого при­ стального внимания и целеустремленного дальнейшего изучения.

Видимо, сказанное может иметь отношение и к политиофенам, например, к производным 2,2'-битиофена, сведения о биологичес­ кой активности которых ничтожно малы.

Пожалуй, лишь J. Uhlenbroek и J. Bijloo [312, 313, 314] выпол­ нили исследования, которые специально были посвящены сравнитель­ ной характеристике биологической (нематоцидной) активности поли­ тиофенов. Используя в качестве тест-организмов Ditylenchus dipsaci,

'з

-сос2н5

Обсуждая результаты проведенных наблюдений, эти авторы, во-первых, приходят к выводу, что все достоверно биологически

45

активные соединения из группы политиенилов можно считать про­ изводными 2,2'-битиофена, хотя сам по себе 2,2''-битиофен и не яв­ ляется активным веществом. Далее, существенное значение для проявления свойств биологической активности в группе политио­ фенов, по их мнению, принадлежит заместителям, причем иллюст­ рируют это положение тем фактом, что 5,5'-дихлор-2,2'-дитиенил является весьма активным соединением, тогда как 5,5'-дибром- 2,2/-дитиенил совершенно лишен иематоцидных свойств.

Мы высоко оцениваем результаты этих исследований, так как они не только проливают свет на биологическую активность по­ литиофенов, но и являются определенным стимулом к более под­ робному изучению их антимикробных свойств, несмотря на все трудности химического получения такого рода соединений.

Как видно из приведенного нами очерка, в науке происходит интенсивное накопление фактического материала, характеризую­ щего химические соединения тиофенового ряда с позиций их воз­ можного влияния на живые организмы. Важным итогом работы в этом направлении явилось утверждение взглядов на вещества из группы производных тиофена как на перспективные антисеп­ тики и инсектициды, могущие найти практическое применение в

Разумеется, современный этап научного исследования антимик­ робных свойств соединений тиофена может быть определен лишь как самый начальный. Исследования в этой области пока, как правило, ограничены только задачами синтеза и испытания тио­ феновых аналогов уже известных и нашедших практическое при­ менение биологически активных химических препаратов другого класса. А это значит, что изучение соединений тиофенового ряда как перспективных средств этиотропной терапии инфекционных болезней человека и животных пока еще не вышло за рамки чисто эмпирических исканий. Несмотря на интенсивное накопле­ ние фактов, биологические аспекты производных тиофена в целом

ипо сей день остаются неизученными.

Враспоряжении химиков в настоящее время еще нет строй­ ной теории рационального направленного синтеза тиофеновых химиотерапевтических препаратов, подобной той, которая сложи­ лась в отношении родственной группы химических соединений — производных фурана. А между тем именно в теоретических пост­ роениях заложена прочная основа рациональной, максимально результативной работы химиков, занимающихся вопросами экс­ периментальной химиотерапии. Внедрение в медицинскую прак­ тику большого количества новых высокоактивных химиотерапев­ тических препаратов из группы производных фурана является яркой тому иллюстрацией.

46

В самом деле, как это видно из лаконичного, но весьма об­ стоятельного обобщения, содержащегося в публикации А. А. По­ номарева [70], сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что все соединения фуранового ряда со свойствами антисептиков от­

ра которой характерна для каждого нитрофуранового препарата, для достижения максимального эффекта должна находиться не иначе, как во втором положении кольца фурана.

Несмотря на то обстоятельство, что в настоящее время уже известно около двадцати нитрофурановых соединений, нашедших применение в медицине, тем не менее, оказывается, все они от­ вечают одной из двух типичных общих формул, а именно

0 2N - < ; > - C H = N -R или 0 2N - < ^ > -C H = C H -C H = N -R .

Иными словами, все они являются производными 5-нитрофурфуро- ла млн 5-нитрофурилакролеина.

Разумеется, индивидуальные особенности биологически актив­ ных нитрофуранов, проявляющиеся в разной растворимости, раз­ ной токсичности, разном спектре антибактериального действия, определяются разнообразием химической природы тех группиро­ вок атомов, которые в приведенных типовых формулах скрыва­ ются под знаком R. Однако и здесь вскрыта определенная зако­ номерность, выражающаяся, в частности, в том, что у всех анти­ бактериальных нитрофурановых препаратов привязка радикала осуществлена по характерной для гидразина системе N—N. Нако­ нец, как полагают химики, удлинение системы кратных связей в боковой цепи приводит не только к уменьшению токсичности, но и к повышению активности и избирательности действия нитрофу­ рановых препаратов.

Надо ли говорить, какой надежной путеводной звездой являют­

группы. Насколько они могут служить руководящей нитью для химиков-синтетиков, работающих в области экспериментальной химиотерапии других близких к фуранам гетероциклических хи­ мических соединений, в частности, тиофенов, — предстоит еще выяснить.

Нам представляется, что самой главной причиной недостаточ­

47

ГЛАВА III

ХИМИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ПРИ ИЗУЧЕНИИ АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ТИОФЕНА И БИТИОФЕНА

синтеза химических веществ этой группы, позволило собрать ряд конкретных данных, имеющих прямое отношение к рассматрива­ емой проблеме. Разумеется, находящийся в нашем распоряже­ нии материал еще совершенно недостаточен для фундаменталь­ ных обобщений, которые позволили бы в полном объеме раскрыть основные закономерности связи химического строения производ­ ных тиофена и битиофена с особенностями их действия на мик­ роорганизмы, но определенным начальным ориентиром в этом отношении, по нашему мнению, он может служить.

Уже первое прикосновение к биологическим аспектам пробле­ мы убедило нас в том, что среди производных тиофена и битио­ фена встречается достаточно много препаратов, обладающих вы­ раженной антимикробной активностью. Более того, как будет видно при ознакомлении с некоторыми собранными нами данны­ ми, среди производных тиофена и битиофена встречаются бакте­ рицидные препараты с малой токсичностью для организма жи­ вотных, обладающие защитными свойствами при эксперимен­ тальной инфекции, то есть вещества, наделенные качествами

химиотерапевтических препаратов.

Однако не столько показ активных препаратов тиофена и битиофена, сколько химико-микробиологические параллели яв­ лялись главным предметом нашего описания. Это обстоятельст­ во, в известной степени, предопределило и выбор методики для вооироизведения соответствующих иллюстраций.

Дело в том, что большинство производных тиофена и битио­ фена плохо растворимы в воде. Они могут легко растворяться в диметилформамиде, диметилсульфоксиде и некоторых других органических веществах. Понятно, что при такой ситуации лишь предварительное растворение испытуемых соединений тиофена и битиофена может дать полное представление о степени их анти­ микробной активности. Однако в наших опытах, носящих харак-

49

тер иллюстраций, мы полностью отказались от применения раст­ ворителей, дабы избежать необходимости вносить какие-либо поправки в результаты наблюдений, связанные с возможным ин­ гибирующим действием растворяющих веществ на тест-микробы.

При таких условиях нецелесообразно было проводить испы­ тание антимикробных свойств тиофеновых соединений в жидкой питательной среде. Более оптимальным субстратом для такого рода испытаний являются плотные питательные среды, которые мы и использовали в своих наблюдениях, так как агаровый гель обеспечивает более равномерное распределение труднораствори­ мых в воде веществ.

Применение агаровых мясо-пептонных питательных сред по­ зволило нам не только получить сравнительное представление о степени антимикробной активности испытуемых тиофеновых и битиофеновых соединений, но обеспечивало также хорошую на­ глядность и демонстративность в прочтении результатов опытов.

Изучение антимикробных свойств препаратов тиофенового ря­ да в сравнительном аспекте проводилось нами при стандартной концентрации их в питательном агаре, равной 400 мкг/мл. При­ менение такой относительно высокой дозировки препаратов по­ зволяло при химико-микробиологических параллелях более пол­ но оценить проявление антимикробных свойств испытуемых хи­ мических соединений.

сприменением растворителей.

Вкачестве тест-микробов для определения ориентировочного сравнительного спектра антибактериальной активности препара­ тов использовались как грампозитивные бактерии, представлен­ ные золотистым стафилококком, картофельной и ложносибиреяз-

венпой палочками, так и грамнегативные бактерии, представлен­ ные кишечной палочкой, салмонеллой тифа, шигеллами Флекснера и Зонне, а также синегнойной палочкой.

Для уточненной характеристики степени антимикробного дей­ ствия отдельных испытуемых препаратов тиофенового и битиофенового ряда, а также для детализации спектра антимикробной активности производилось титрование абсолютно бактерицидной дозы па сравнительно широком наборе патогенных и условнопатогепных культур. В этом случае тест-культуры были представлены несколькими штаммами золотистого стафилококка, гемолитичес­ кого стрептококка, пневмококка, дифтерийной палочки, микобак­ терий туберкулеза, сибиреязвенным вакцинным штаммом СТИ, салмонеллами тифа, паратифа А и Б; Гертнера, несколькими штаммами кишечной палочки, шигелл Флекснера и Зонне. вуль­ гарного протея, синегнойной палочки, штаммом парахолерного

50