книги из ГПНТБ / Бучин, П. И. Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы

конденсации 5,5'-диацетил-2,2'-дитиенила с бензальдегидом, фурфуролом, 2-тиофенальдегидом, 5-формил-2,2'-дитиенилом.

К. И. Вахреева [18] в нашей лаборатории получила азометиновые основания 2,2'-битиофена конденсацией б-формил-2,2'- дитиенила с анилином, толуидинами, нитроанилинами, нафтиламинами, аминофенолами, аминобензойными кислотами, сульфани-

В. А. Смирновым и А. Е. Липкиным по получению аминотиазолилбитиофенов. Им удалось осуществить синтез 5- (2,-тиенил) -2- а-хлорацетотиенона и на основе этого соединения с помощью ре­

2-а-бромацетотиенон, В. А. Смирнов и А. Е. Липкин синтезом по Гантчу получили 5- (2-аминотиазолил-4) -5/-бром-2,2,-дитиенил. Кроме того, при бромировании 5-ацетил-5'-нитро-2,2'-дитиенила бромом в хлороформе был получен 5-(5,-нитро-2,-тиенил)-2- а-бромацетотиенон, из которого, в cboiq очередь, путем взаимо­ действия с тиомочевиной удалось синтезировать 5-(2-аминотиа- золил-4) -5,-нитро-2.2'-дитиенил.

Описывая синтез 5-ацетил-2,2,-дитиенила и 5,5,-диацетил-2,2/-

битиофена, W. Steinkopf и Н. Petersdorff [300] показали воз­ можность получения из этих соединений но Пфитцингеру 5-(2-хи- нолил-4-карбокси) ^^'-дитиенила и б.б'-ди (2-хинолил-4-карбок- си)-2,2'-дитиенила). В лаборатории кафедры органической химии

5-(2-хинолил-4-карбокси)-2-2/-дитиенцла с хлористым тионилом>

замещенные амиды 5-(2-хинолил-4-карбокси)-2,2'-дитиенила:

31

h 2n —</ у x

N S' s

Этерификацией 5- (2-хинолил-4-карбокси) -2,2'-дит.иенил прев­ ращается в 5-(2-хинолил-4-карбметокси)-2,2'-дитиенил, а полу­ ченный эфир, в свою очередь, может быть подвергнут ацетилиро­ ванию уксусным ангидридом в присутствии полифосфорной ки­ слоты с образованием 5-(2-хинолил-4-карбметокси)-5'-ацетил-2,2'- дитиенила/ При этом из кетоэфира удается синтезировать семикарбазоп и тиосемикарбазоп.

Как выяснилось, при окислении 5-(2-хинолил-4-карбметокси)- Б'-ацетил^^'-дитиенила гипобромитом натрия образуется 5- (2-хинолил-4-карбметокси) -2,2,-дитиенил-5,-карбоновая кислота, которая при этерификации дает 5-(2-хинолил-4-карбметокси)-5'- карбометокси-2,2'-дитиенила.

, Возможно и формилирование 5-(2-хинолил-4-карбметокси)- 2,2'-дитиенила диметилформамидом в присутствии хлорокиси фосфора.

Судя по реакциям ацетилирования и формилирования ука­

лил-4-карбэтокси)-2,2/-дитиенила с гидразингидратом.

Этим же авторам принадлежит и описание реакций конден­ сации 2-метилцинхониновой кислоты с 5-формил-2,2'-дитиенилом и Б-формил-Б'-нитро^^'-дитиенилом с получением 2-[5-(2,2'- дитиенил)-винил]-цинхониновой кислоты, ее эфира, гидразида и арилиденгидразидов.

Одной из важных реакций электрофильного замещения в ря­ ду 2,2'-битиофена, вызывающей значительный интерес, является реакция нитрования.

Первыми, кому удалось осуществить нитрование 2,2-битиофе-

32

тровании 2.2'-дитие.нила смесью азотной кислоты и уксусного ан­ гидрида получаются два изомера, из которых один представлен 5-нитро-2,2'-дитиенилом, а другой 3-нитро-2,2'-дитиенилом.

Как отмечают эти авторы, нитрование 2,2'-дитиенила пред­ ставляет значительные трудности, ибо под воздействием кон­ центрированной азотной кислоты может наступать даже полное разложение дитиенила при проведении реакции в самых раз­ нообразных условиях. Аналогичная картина наблюдается при использовании смеси азотной и серной кислот, а также в случае

стве растворителя также не предотвращает разложения 2,2'-ди- тиенила.

Попытки провести нитрование 2,2/-дитиенила с помощью ор­ ганических нитратов в четыреххлористом углероде оказались неудачными. Дитиенил в этом случае выпадал из раствора, не претерпев каких-либо превращений.

Возможность нитрования 2,2/-битиофена убедительно пока­ зал А. Е. Липким [51], применив для этой цели методику Н. И. Путохина [72]. разработанную для нитрования тиофена. Пред­ принятая этим автором обработка 2,2/-битиофена азотнокислой

Вслед за G. Леап‘ом и F. Nord‘o.M [214], которым удалось синте­ зировать 5,5',3,3'-тетранитро-2,2'-дитиенил, С. Carpanelli, G. Leandri

[147]описали реакцию последовательного нитрования 2,2'-битиофена

сполучением разных изомерных соединений ди-, три- и тетранитродитиенила.

Из прочих нитросоединений 2,2'-дитиенила известны 5-нитро-3,3', 5'-трийод-2,2,-дитиенил, 5,5,-диацетил-3,3,-динитро-2,2'-битиофен и 3,3'- динитро-2,2'-дитиенил-5,5'-дикарбоновая кислота (W. Steinkopf [290], G. Jean, F. Nord [214]).

Сцелью получения других азотистых производных 2,2'-битио- фена А. Е. Липкин [52] провел нитрование 5-ацетил-2,2'-дитие-

нила азотнокислой медью в уксусном ангидриде и синтезировал два изомерных соединения, одно из которых было представле­

но 5-ацетил-3'-нитро-2,2'-дитиенилом, а другое — 5-ацетил-5'-нитро- 2,2'-дитиенилом.

К. И. Вахреева и А. Е. Липкин [19], также используя азот­ нокислую медь в уксусном ангидриде, провели нитрование 5- формил-2,2'-дитиенила. При этом образовывалась смесь двух изомеров, представленных мононитросоединениями. Идентифи­ кация продуктов реакции позволила приписать одному соедине­

медью в уксусном ангидриде 5-(2-хииолил-4-карбоксн) -2,2'-дити-

хлорида 5,5/-диамтно-2,2/-дитиенила при восстановлении по раз­ работанному методу соответствующих моно- и динитросоединепий битиофена двухлористым оловом в присутствии сухого хлористого водорода с применением двухкомпонентного раст­ ворителя (метанол—бензол). Наглядно обе эти реакции иллюст­ рируются следующей схемой:

4

-^(HCl-HoN—f ■>-<■ V -N H 2-HCl)SnO!4 XS/ 'S

5,3'-Диинтро-2,2'-битиофен в опытах того же автора подвергался восстановлению оловом в соляной кислоте, что позволило полу­ чить комплексную оловянную соль дигидрохлорида 5,3'-диамино- 2,2'-дитиенила.

Как выяснилось далее, комплексные оловянные соли 5,3'-ди- эмино- и 5,5'-диамино-2,2'-дитиенила могут быть подвергнуты ацетилированию уксусным ангидридом по методу W. Steinkopf’a [290] с образованием соответствующих диацетодиаминопроизводных 2,2/-битиофена.

Наконец, был установлен важный факт принципиальной воз­ можности воспроизведения реакции диазотирования аминов ряда

34

2,2'-битиофепа. В частности, подвергаться дназотированию, по­ следующему азосочетанию с (5-нафтолом и образовывать при этом азокрасители могут кислая оловянная соль гидрохлорида 5-аце- тил-3/-амино-2,2'-дитиепила и средняя оловянная соль гидрохло­ рида 5-ацетил-5,-амино-2,2,-дитиенила, которые получаются при восстановлении соответствующих моноацетоиитросоедипений двухлористым оловом в присутствии сухого хлористого водорода с при­

фена.

Как видно из материалов данной главы, химические аспекты тиофеновых и битиофеновых соединений изучены в значительной степени и имеют свою историю. Все это само по себе создает хо­ рошие предпосылки для поиска и отбора среди химических сое­ динений ряда тиофена и битиофена биологически активных веществ и является достаточно прочной базой для синтеза препаратов со свойствами химиотерапевтических средств. Тем более вызыва­ ет сожаление то обстоятельство, что в процессе разработки проб­ лемы химии тиофена и битнофена с самого начала не оформи­ лось тесное содружество химиков и биологов на таком уровне, какой имел место при изучении некоторых других групп биоло­ гически активных соединений. Вот почему аспекты связи между химическим строением производных тиофенового и битиофенового ряда и их биологической активностью оказались совершен­ но недостаточно изученными.

В химическом синтезе соединении тиофена и битиофепа почти не были представлены элементы направленного синтеза биологи­ чески активных веществ со свойствами химиотерапевтических

препаратов.

Робкие попытки отдельных исследователей получить антимик­ робные вещества тиофенового ряда сводились, главным образом, к синтезу тиофеновых и битиофеновых аналогов уже известных химиотерапевтических препаратов других классов, внедренных в медицинскую и ветеринарную практику. Надо ли говорить, что такой упрощенный способ оказался малорезультатпвиым как с научной, так и с практической точки зрения.

Отсутствие стройных, достаточно обоснованных теоретических построений не позволяет интенсивно вести направленный синтез ти­ офеновых химиотерапевтических соединений и в настоящее время.

Вот почему на современном этапе применение научных дан­ ных из области химии тиофенов и бптиофенов в медицинской и ветеринарной практике возможно лишь при условии организации целеустремленных исследований по установлению связи между

прежде всего необходимо сделать обобщение накопленного опыта и подробный анализ уже собранного материала,

Г Л А В А II

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИСЕПТИКИ НОВОЙ ГРУППЫ

Химикам уже давно известна схожесть физических и химических

обратили внимание также и на высокую биологическую актив­ ность соединений, содержащих ядра бензола, пиридина, пирро­ ла и фурана, отобрав наиболее ценные препараты этих веществ для практического применения в медицине. Надо ли говорить, сколь логичным при такой ситуации являлось тщательное и все­ стороннее исследование особенностей действия на живые организ­ мы тиофеновых аналогов такого рода препаратов.

Синтез и исследования тиофеновых изостер, опирающиеся на успехи в развитии химии тиофена, представляли собой исключи­ тельно обширное поле деятельности. Вот почему в прошлом та­ кая работа проводилась в значительных масштабах, и если она не получила должной огласки, то это случилось потому, что ре­ зультаты изучения оказались по эффективности не адекватными затраченным усилиям.

Особое внимание химиков, биологов и медиков было сосредо­ точено на получении и испытании тиофеновых аналогов производ­ ных бензола, так как значение последних для фармакологии и терапии широко известно.

В обзорных публикациях F. Blicke [125], A. Auroussea [111], М. Martin—Smith’a и S. Reid’a [238] имеется много све­ дений о результатах изучения тиофеновых соединений, главным образом аналогов медицинских препаратов бензольного ряда. Эти соединения, как выяснилось, могут быть антифебридами, ви­ таминами и антивитаминами, обладать болеутоляющим, снотвор-

36

ным и местным наркотическим действием, антигистаминной ак­ тивностью, антиспазматическими и антиконвульсивными свойст­ вами, влиять на кровяное давление. Однако несмотря на то об­ стоятельство, что около двадцати такого рода тиофеновых средств

ротен) нашли клиническое применение, причем все они представ­ ляли собой антигистаминные средства.

Таким образом, одним из основных итогов широкого испыта­ ния тиофеновых аналогов многих известных фармакологических средств из числа биологически активных производных бензола и других близких ему химических соединений явилось признание того факта, что препараты, содержащие ядра тиофена, хотя и могут обладать сходным действием на организм человека и жи­ вотных, однако, как правило, не имеют преимуществ. Нельзя не учитывать и того обстоятельства, что в общем тиофеновые сое­ динения являются более токсичными, чем их бензольные аналоги.

Все это не могло не повлиять и действительно повлияло на снижение интереса исследователей к поиску новых фармакологи­ ческих препаратов в ряду соединений тиофена. Работа в этом на­ правлении не прекратилась в настоящее время, но интенсивность ее, несомненно, значительно снизилась.

Может ли сказанное о малой результативности поиска при­ годных для практического применения в медицине фармакологи­ ческих средств среди производных тиофена быть перенесено без должных корректив в сферу изучения тиофеновых соединений хи­ миотерапевтического действия? По нашему глубокому убеждению, нет. Если и суждено препаратам тиофенового ряда закрепиться в медицинской и ветеринарной практике, то, по-видимому, в ка­ честве средств этиотропной терапии инфекционных заболеваний.

СССР они представлены лишь ихтиолом и альбихтолом. Однако есть все основания полагать, что именно среди антимикробных средств тиофеновые и битиофеновые соединения в целом ряде конкретных случаев могут оказаться с заметными преимущества­ ми. Несколько большая токсичность производных тиофена по сравнению с их бензольными аналогами не опровергает такого Допущения, ибо это не абсолютно проявляющаяся закономерность. Сплошь и рядом наблюдаются важные исключения.

Как бы то ни было, вычеркнуть всю группу тиофеновых и битиофеновых препаратов из общего списка перспективных средств химиотерапии было бы недостаточно обоснованным актом. Как знать, может быть этой группе химических веществ, подобно нитрофуранам, еще предстоит сыграть свою роль в деле усовершенст­ вования способов лечения болезней человека и животных бактери­

37

альной, грибковой, протозойпой и вирусной природы. Ведь еще сов­ сем недавно препараты питрофуранового ряда тоже представляли собой предмет лишь лабораторных научных исследований, а сейчас это уже самостоятельная многочисленная и по эффективности очень яркая группа средств современной химиотерапии.

Подтверждение сказанному относительно ценности тиофеновых соединений как перспективных антисептиков новой группы содер­ жится в научных публикациях, касающихся результатов испыта­ ния их антимикробных свойств.

Так, по данным С. Andersen’a [109] некоторые ртутные про­ изводные тиофена проявляют настолько высокую гермицидную активность, что оказалось возможным их запатентовать (патент США 1937 года). Они сравнительно мало токсичны и обладают целым рядом других хороших качеств.

Еще ранее, а именно в 1924 году, был оформлен немецкий патент на серебряные соли 2-тетрагидротиофепкарбоновой кислоты и, со­ ответственно, 2,5-тетрагндротиофендикарбоновой кислоты (W. Steinkopf [290]) как на эффективные гермициды.

В 1952 и 1953 гг. в США были оформлены патенты на биосин­ тетические пенициллины, содержащие тиофеновое кольцо. Получе­ ние таких антибиотиков оказалось возможным после установле­ ния того факта, что добавление в процессе получения пеницилли­ на в культуральную жидкость различных органических кислот или их производных позволяет получить биосинтетические препараты.

в питательном растворе PenlciIlium notatum образует 2-тиофенметил- пенициллин, который является аналогом бензилпениниллина. Соответ­ ственно, добавление в питательную жидкость 3-тиофенмеркаптоуксус- ной кислоты приводит к тому, что грибки рода кистевиков образуют З-тиофенмеркаитометилпеншшллин (Q. Soper, С. Whitehead, О. Beh­ rens, J. Corse, R. Jones [285]), который по активности в отношении золотистого стафилококка превосходит бснзилпенишшшн (О. Behrens,

был запатентован тиосемикарбазон 2,5-диметил- (метил-3-тиенил- кетон).

38

Этому событию предшествовало довольно обстоятельное лабо­ раторное и экспериментальное изучение противотуберкулезной активности не только тиосемикарбазонов тиофена, но и тиофено­ вых аналогов гидразида изоникотиновой кислоты.

зонов бензальдегида, обратили, между прочим, внимание на тот факт, что тиосемикарбазон тиофена оказывал ингибирующее дейст­ вие на вакцинный штамм туберкулезной палочки в концентрации, равной 2 мг/мл. Разумеется, противотуберкулезная активность это­ го соединения не является высокой, но сам по себе факт не остался незамеченным. Поисковые исследования в этом направлении про­ должались. Как выяснилось, угнетать развитие туберкулезных бактерий может также тиосемикарбазон 2-тиофенкарбоксиальде- гида, хотя в опытах иа мышах, экспериментально зараженных внутривенно туберкулезной культурой, это соединение, вводимое с пищей, не обладало способностью предотвращать гибель жи­ вотных (D. Harnre, J. Bernstein, R. Donovick [199]).

Более высокая противотуберкулезная активность была зарегистри­ рована у тиосемикарбазонов этил-2-тиенилкетона (N. Buu-Hoi, N. Ноап,

2-карбоксиальдегида, когда заместители были представлены алкил-, арилалкилили циклогексиламиловым радикалами (М. Welsch, N. Buu-

Hoi, G. Dechamps, N. Hoan, H. Le Bihan, F. Binon [319]).

Способностью полностью подавлять рост туберкулезных бакте­ рий in vitro, да к тому же в малых концентрациях, как устано­ вил W. Nobles [261], обладает 4-(2-тиенил)-З-бутен-2-тиосемикар-

Как мы уже упомянули, кроме тиосемикарбазонов были по­ лучены и исследованы как потенциальные противотуберкулезные средства продукты конденсации гидразида изоникотиновой кисло­ ты с различными альдегидами и кетонами тиофенового ряда. Проведение такого рода исследований станет особенно понятным, если учесть, что гидразиды изоникотиновой кислоты и их раз­ личные замещенные относятся к самым эффективным из проти­ вотуберкулезных средств и нашли широкое применение в меди­ цине.

Результаты работ в этом направлении оказались (обнадежи­ вающими. Так, в частности, по данным G. Carrara, V. D’Amato, G. Rolland’a, E. Fusapoli [148], продукты конденсации гидразида изоникотиновой кислоты с метил-2-тиениловым кетоном и 2-аце- тамидоацетилтиофеном показали высокую степень антибактери­

39

альной активности по отношению к штамму Н 37 Rv туберкулез­ ной палочки.

Подавлять развитие туберкулезных бактерий, как выяснилось, могут и сами по себе гидразиды тиофенкарбоновых кислот, полученные как аналоги гидразида изоникотиновой кислоты, а именно гидразиды тио­ фено-карбоновой кислоты (G. Carrara, F. Chiancone, V. D‘Amato, Е. Ginoulhiac, С. Martinuzzi, U. Feotino, N. Visconti [149], N. Buu-

мещенных 5-алкилтиофен-2-карбоновой кислоты, где алкильная группа

J. Genzer, F. Leonard, J. King [249]).

Приводя сведения относительно противотуберкулезных свойств гидразидов тиофеновых соединений, нельзя, правда, не отметить, что по степени своей антимикробной активности они несколько уступают препаратам группы гидразидов изоникотиновой кисло­ ты и являются в ряде случаев более токсичными.

Среди других соединений, содержащих тиофеновое кольцо и об­ ладающих заметной противотуберкулезной активностью, следует упо­ мянуть сульфоновые препараты, например, аминофенилнитротиофеновые сульфоны (G. Joumans, W. Feldman, L. Doub [218]), 4-аминофенил- 2-нитро-5-тиениловый сульфон (L. Bambas [115]), а также препараты с тиомочевиной, например, 6-(2-тиенил)-3-меркапто-1,2,4-триазин-5-тио-

мочевина (R. Hagenbach, Е. Hodel, Н. Gysin [198]).

Наконец, говоря о чувствительности микобактерий туберку­ леза к препаратам тиофенового ряда, хотелось бы обратить так­ же внимание на тиениловые аналоги фенилаланина, в частности,

руя с тем же штаммом туберкулезной палочки, не только подтвер­ дила факт ее ингибиции под воздействием (3-2-тиенилаланина, но отметила также более выраженную противотуберкулезную актив­ ность у (3-3-тиенилаланина. В ее опытах полное подавление роста туберкулезной палочки от р-2-тиенилаланина регистрировалось при концентрации в среде, равной 75 мг%, тогда как р-3-тиенилала- иин оказывал цидное действие при концентрации 5 мг%.

40