книги из ГПНТБ / Бучин, П. И. Производные тиофена и битиофена как перспективные антисептики новой группы

Открытие реакции дназотирования в тиофеновом ряду и свя­ занное с этим получение новых тиофеновых азокрасителей запол­ няет важныйпробел в химии тиофена. В свете предпринятых ис­ следований представляются необоснованными утверждения неко­ торых авторов (О. Stadler [286], Н. Hartough [203]. А. Е. Чичи-

бабнн [98], К. Д. Неницеску [66], А. Н. и Н. А. Несмеяновы [67]), согласно которым 2-тиофенамин не способен к реакции диазотировапия, а способен лишь к реакции _азосочетания с арома­ тическими диазосоединениями.

Живой интерес вызывает также воспроизведение реакций суль­ фирования и ами'дирования сульфопроизводных в ряду тиофена, ибо есть основания надеяться, что сульфамидные производные тиофена могут обладать биологической активностью и антибакте­ риальными свойствами.

Тиофен, как и фуран, считается ащидофобным соединением, а такого рода вещества, как показали А. П. Терентьев и Л. А. Казицина [94], могут быть подвергнуты реакции сульфирования без осмоления с помощью пиридин-сульфотриоксида.

Н. И. Путохин и В,, И. Яковлев [80] при синтезе сульфамидных препаратов ряда тиофена использовали методику О. Ю. Магидсо­ на и М. В. .Рубцова [63]. Сульфохлориды, полученные путем суль­ фирования тиофена и его производных хлорсульфоновой кислотой, переводились затем в сульфамидные производные соответствую­ щих соединений.

Омылением ацетопроизводных сульфамидных тиофеновых сое­ динений были получены сульфамиды тиениламина (тиофеновый аналог белого стрептоцида) и тиенилазотиениламина.

Среди соединений тиофенового ряда определенное место занимают фенилированные производные. К этой группе относятся такие синте­ зированные вещества, как 2-фенил-, 3-фенил-, 2,4-дифенил-, 2,5-дифе­

А. С. Броун, М. Г. Воронков, Г. Б, Карпенко, Б. Л. Гольштейн [15, 16, 23], Н. Hartough [203]).

Фенилированные тиофены в последнее время продолжают ин­ тенсивно изучаться. Из азотистых соединений фенилтиофенов из­ вестны, главным образом, нитропроизводные, а именно: 5-нитро- и З-нитро-2-фенилтиофен, 5,3-дцнитро-2-фенилтиофен, 5-нитро-2- (2-нитрофенил)-тиофен, 5-нитро- и З-нитро-2- (4-нитрофенил)-тио­ фен, 2-.нитро- и 5-нитро-З-фенилтиофен, 2-нитро-З- (4-нитрофенил) - тиофен и 2-нитро-З-(2-нитрофенил)-тиофен (В. Н. Иванова

[43, 44], S. Gronowitz, N. Gjos [194]). Что касается аминосоедине-

ний фенилтиофенов, то, по данным В. Н. Ивановой [43], их воз­ можно получить только в виде комплексных оловянных солей. Все попытки выделить свободные основания этих аминов или их хло­ ристоводородные соли не увенчались успехом.

Относительно карбонилсодержащих производных фенилтиофе-

21

фена осуществлен и на кафедре органической химии Куйбышевско­ го политехнического института А. Е. Липкиным, Н. И. Путохиным, С. И. Борисовым [61] путем ацетилирования 2-фенилтиофена хло­ ристым ацетилом в бензольном растворе в присутствии более до­ ступного тетрахлорида олова. А. Е. Липкин и В. М. Плакунов [56] получили и З-фенил-2-ацетилтиофен путем ацетилирования 3- фенилтиофена уксусным ангидридом в присутствии (56%-«ой хлор­ ной кислоты — катализатора, который Г. Н. Дорофеенко, В. И. Кар-

лирования 2-фенилтиофена получили 5-формил-2-фенилтиофен, ко­ торый при окислении водным раствором перманганата калия прев­ ращался в 2-фенил-5-тиофенкарбо.новую кислоту.

Изучение реакций конденсации в ряду 2-фенилтиофена впервые было проведено в лаборатории кафедры органической химии Куй­ бышевского политехнического'института. Некоторые а-, р-ненасы- щенные кетоны этой группы А. Е. Липкину, Н. И. Путохину, С. И. Борисову [61, 60, 55] удалось получить кротоновой конден­ сацией 2-фенил-5-ацетилтиофена с некоторыми ароматическими и гетероциклическими альдегидами, а также конденсацией с неко­ торыми жирно-ароматическими и гетероциклическими кетонами но схемам:

О

С6Н5- / \ ~ С —,СН3 + О = СН - Аг S

О

->СбН5- Г ~)—С— СН = СН — Аг + Н20

22

Синтез а,- p-ненасыщенных кетонов ряда 3-фенилтиофена и их 2,4-динитрофенилгидразонов и семикарбазонов осуществлен А. Е. Липкиным и В. М. Плакуновым [56] из З-фенил-2-ацетилтиофена реакцией кротоновой конденсации с бензальдегидом, п-, м-, о-нит- робензальдегидами, гс-диметиламинобензальдегидом, фурфуролом, 2- тиофенальдегидом и 5-нитро-2-тиофенальдегидом.

При металлировании 3-фенилтиофена литийдрганическими сое­ динениями по N. Gjos, S'. Gronowitz [192] получается З-фенил-2-

литийтиофен' и З-фенил-5-литийтиофен, из которых можно полу­ чить З-фенил-2-тиофенкарбоновую кислоту, З-фенил-5-тиофенкар- боновую кислоту и их метиловые эфиры.

При бромировании 3-фенилтиофена N-бромсукцинимидом в че­ тыреххлористом углероде образуется 2-бром-З-фенилтиофен, из которого с помощью реактива Гриньяра удается получить 3-фенил- -2-тиофенкарбоновую кислоту. Однако при бромировании 3-фенил­ тиофена молекулярным бромом в кипящей уксусной кислоте обра­ зуется смесь двух изомеров, в которой преобладающим .компонен­

Последняя реакция электрофильного замещения 3-фенилтиофе­ на, как, впрочем, и некоторые другие, показывает, что замещение хотя и происходит во втором и пятом положениях тиофенового кольца, тем не менее реактивность второго положения частично погашается стерическим эффектом фенильного радикала, а потому проявляется направленность электрофильного замещения в пятое положение.

при 300° Затем Н. В. СтуЛину и Н. И. Путохину в лаборатории кафедры органической химии Куйбышевского политехнического института удалось синтезировать 2-(1-нафтил)-тиофен и изучить его производные [87, 88, 89, 90].

Как выяснилось, 2-(1-нафтил)-тиофен легко меркурируется, образуя 3, 4, 5-триацетоксимеркур-2-(1 -нафтил) -тиофен. Нитро­ вание 2-(1-нафтил)-тиофена нитратом меди в среде уксусного ан­ гидрида сопровождается образованием двух мононитросоединений,

аименно: 5-нитро- и 4-нитро-2-(1-нафтил)-тиофенов.

Всвою, очередь, при меркурировании 5-нйтро-2-(1-нафтил)- тиофена (4-нитропроизводное не меркурируется) образуется 3,4- диацетокснмеркур-5-,нитро-2- (1-нафтил) -тиофен.

Восстановление мононитро-2- (1-нафтил) -тиофенов хлористым оловом в присутствии сухого хлористого водорода приводит к об­ разованию соответственно 5-амино- и 4-амино-2(1-нафтил)-тио-

23

фенов в виде кислых комплексных оловянных солей. При этом диазосоединения, полученные из комплексных оловянных солей аминов, вступают в реакции азосочетания с р-нафтолом, р-наф- тиламином и образуют азокрасители.

При ацетилировании комплексной оловянной соли 5-амино-2- - (1-нафтил)-тиофена уксусным ангидридом образуется 5-ацета- мидо-2-(1-нафтил)-тиофен, а при ацетилировании 2-(1-нафтил) - тиофена либо хлористым ацетилом в присутствии тетрахлорида олова в бензоле, либо уксусным ангидридом в присутствии ката­ литических количеств 85%-ной фосфорной кислоты получается один и тот же продукт, а именно 5-ацетил-2-(1-нафтил)-тиофен, кото­ рый при восстановлении способен превращаться в 5-этил-2-(1-наф­ тил)-тиофен. В свою очередь, 5-этил-2-(1-нафтил)-тиофен при меркурировании образует 3,4-диацетоксимеркур-5-этил-2- (1-наф­ тил)-тиофен.

Среди других производных тиофена представляет интерес тио­ феновый аналог 4-фенил-2-аминотиазола-2-амино-4-(тиенил-2)- тиазол, впервые полученный S. Misra, Р. Jesthi [255] и в нашей лаборатории В. А. Смирновым и А. Е. Липкиным [86]. Схема синтеза этого соединения такова:

Как выяснилось, таким же образом можно получать и 2-ами-

но-4-(5Р-т;иенил-2)-тиазолы, где R= Br, I, N 02.

С целью исследования реакций электрофильного замещения в ряду 4-(тиенил-2)-тиазола В. А. Смирнов, А. В. Зимичев, А. Е. Липкин [84] изучили бромирование 2-амино- и 2-ацетами- но-4-(тиенил-2)-тиазолов бромом и N-бромсукцинимидом в ледяной уксусной кислоте при температурах от 20 до 80°. В резуль­ тате было установлено, что при применении эквивалентных ко­ личеств обоих реагентов для бромирования 2-амино-4-(тиенил-2)- тиазола замещение происходит в пятом положении тиазольного кольца. Что касается бромирования 2-ацетамино-4-(тиенил-2)- тиазола эквивалентными количествами реагентов, то оно сопровож­ дается образованием не только 2-ацетамино-4 (тиенил-2)-5-бром- тиазола, но и Незначительных количеств 2-ацетамино-4-(5-бром- тиенил-2)-тиазола. Бромирование 2-амино- и 2-ацетамино-4-(тпе- нил-2)-тиазолов двумя молями брома или N-бромсукцинимида приводит к образованию 2-амино-4-(5-бромтиенил-2)-5-бромтиа- зола и 2-ацетамино-4-(5-бромтиенил-2)-5-бромтиазола соответст­ венно.

Теми же авторами встречным синтезом получены все возмож­

24

ные 2-амино-4-(бромтиенил-2) -тиазолы и их 2-ацетиламины из со­ ответствующих бромметилбромтиенилкетопов:

Путем конденсации 2-амино-4-(тиенил-2)-тиазола с некоторы­ ми'альдегидами ароматического и гетероциклического ряда мож­

2- (2-тиенил) -цинхоииновой кислоты — тиофенового аналога ато­ фана. Синтез этого соединения был осуществлен конденсацией изатина с 2-ацетилтиофеном по известной реакции Пфитцингера.

Как недавно показала в нашей лаборатории М. Н. Земцова, возможно нитрование 2-(2-тиенил)-цинхоииновой кислоты, а так­ же получение этиловых эфиров, амидов и N-ариламидов как из исходного продукта, так и из продукта нитрования (М. Н. Зем­ цова, А. Е. Липкин [41]).

Кроме того, нашим сотрудником Р. С. Беленькой недавно был получен гидразид 2-(2-тиенил) -цинхоииновой кислоты и на его

А. Е. Липкин [12], можно получить общеизвестным методом гид­ разид и при его конденсации с некоторыми альдегидами арома­ тического и гетероциклического ряда — соответствующие арилиденгидразиды.

Таковы краткие сведения по химии тиофена и его производных.

25

Особую группу химических соединений составляют политио­ фены и) в частности, битиофены.

Химия битиофенов до недавнего времени широко не изуча­ лась, главным образом, из-за трудности получения этих соеди­ нений. Действительно, битиофен и политиофены преимуществен­ но являются побочными продуктами в некоторых тиофеновых синтезах и, по выражению Н. Hartough’a [203], считаются «лабораторными диковинками».

Что касается присутствия этих веществ в природных продук­ тах, то битиофены (дитиенилы) могут содержаться в каменно­ угольной смоле, а политиофены могут присутствовать в Цекоторых растениях (J. Sease,, L. Zechmeister [282]).

Несмотря на трудности синтеза, химические и биологические аспекты битиофеновых производных делают изучение этого клас­

[260] в 1884 году, когда из продуктов пиролиза тиофена выделил кристаллическое вещество, плавящееся при 83°. Благодаря ис­ следованиям К. Auwers’a и Т. Bredt’a [112] стало известно, что

раствора 2-тиенилмагнийбромида на холоду с суспензией безводной двухлористой меди в эфире (W. Steinkopf, J. Roch [302], W. Steinkopf, H. Petersdorff, R. Gording [301]), к нагреванию 2-иодтиофена

спорошком серебра (О. Eberhard [174]), к нагреванию 2-иодтиофена

смедной бронзой при 190°—-210 (W. Steinkopf, R. Leitsmann, К. Hof­ mann [297]).

Н. Wynberg и A. Logothetis [323] усовершенствовали реак­ цию 2-иодтиофена с медной бронзой таким образом, что стали проводить ее в диметилформамиде. Это позволило увеличить вы­ ход 2,2'-битиофена до 67%.

Реакцией с мрдной бронзой при нагревании получаются и го­ мологи 2,2'-дитиенила- При этом для получения 5,5'-диметил- и 5,5/’-дибенэил-2,2/-дитиенила применяются соответственно 5-ме- тил-2-иодтиофен и 5-бензил-2-иодтиофен, а для получения 5-ме­ тил- и 5-бензил-2,2'-дитиенила используется 2-иодтиофен и соот­ ветственно 5-метил- или 5-бензил-2-иодтиофен.

Оказался возможным также синтез 3,3'-дитиенила (К. Auwers,

26

3,3'-дитиенш1а, постараемся подробно рассмотреть свойства zjz'- дйтиепила и его производных.

2,2/-Дитиенил представляет собой бесцветное кристаллическое вещество в виде блестящих пластинок с температурой плавления 33° и с температурой кипения 129—131° при 15 мм рт. ст. Он раст­ ворим в спирте, бензоле, эфире, уксусной кислоте, медленно пере­ гоняется с водяным паром.

В молекуле 2,2'-дитиенила, состоящей из двух соединенных по связи С2—С'2 тиофеновых колец, содержится два гетероатома серы, каждый из которых имеет по два электрона неподеленной

блокированных 5- и 5'-положениях у 2,2'-дитиенила последующее элект­ рофильное замещение направляется в положения 3 и 3'. Наконец, при блокированных 5,5'- и З.З'-положениях замещение происходит в по­ ложениях 4,4'.

В настоящее время известно, что 2,2'-дитиенил может подвер­ гаться реакциям алкилирования, галогенирования, литиирования, сульфирования, ацилирования, формилирования, нитрования, меркурирования и дейтеирования.

Описанными алкилпроизводными 2,2'-битиофена являются 5-метил-, 5,5'-диметил-, 5,5'-диметил-4,4'-диэтил-2,2'-дитиенил, а среди арилди-

(D. Brown, J. Craig, N. Dyson, J. Westley [129], R. Atkinson, R. Cur­ tis, D. Jones, J. Taylor [110], J. Uhlenbroek, J. Bijloo [313]).

Среди галогензамещенных 2,2'-битиофена известны моно-, ди-, три-, тетра- и гексасоединения хлора, брома и иода.

Гадогензамещенные 2,2'-битиофена получаются различными путями. Возможно непосредственное галогенирование 2,2'-дитие- нила в присутствии катализатора. Так, например, гексабром- 2,21-дитиенил А. ТбЫ и К. Schultz [311] получили в качестве по­

27

бочного продукта при 'непосредственном бромировании тиофена. Иод-2,2'-битиофены по W. Steinkopf’y [290] могут быть получены пр^ непосредственном иодировании в присутствии окиси ртути При этом исчерпывающее бромирование или хлорирование 5,5'- диметил-2,2'-дитиенила сопровождается включением галогена да­ же в боковые цепи:

тез 5-хлор-2,2'-дитиенила путем реакции 2-хлортиофена с пяти­ кратным избытком концентрированной серной кислоты. Такой 'способ описали А. ТбЫ и О. Eberhard [310]. Этим же авторам удалось получить смесь дихлор- и трихлор-2,2'-битиофенов при взаимодействии тиофена с сульфурилхлоридом в присутствии хлористого алюминия.

Различные полигалог-ензамещенные 2,2,-битиофена были по­ лучены также действием двухлористой меди на 2-тиенил-магний-

галоид (W. Steinkopf, W. Kohler [294]).

■ Из смешанных галоген- и алкилгалогензамещенных 2,2'-битиофе- на известны 5,5'-дихлор-3,3', 4,4'-тетрабром-, 3,3', 5,5'-тетрахлор-4,4- дибром-, 3,5,5'-трихлор-3',4,4'-трибром-, б-хтор-З.З'ДФ'^'-пентабром' 3,3'-дибром-4,4',5,5'-тетраиод-, 5-метил-3,3',4,4',5'-пентахлор-, 5,5-ди-

метил-3,3',4,4'-тетрабром-2,2'-дитиенил и некоторые другие (W. Stein­ kopf [290]).

Относительно распространенной реакцией в битиофеновом ря-;

в орто-положении по отношению к гетероатому серы. A. Bantjes [116] объясняет это образованием промежуточного комплекса при присоединении органометаллического агента к неподеленной паре электронов гетероатома серы. ,

• При такой ситуации следует полагать, что при литиировании 2,2'-битиофена одним эквивалентом фениллития альфа-водород будет способен к протонизации при наличии парциального поло­ жительного заряда на альфа-углеродном атоме. Тогда отрицатель­

чески описанный процесс может быть выражен следующим об­ разом:

28

лития дает смесь моно- и дилитийсоединений.

Как показали R. Kellogg, A. Schaap, Н. Wynberg [222], литииро­ вание 2,2'-дитиенила и других дитиенилов возможно также с помощью

в сухом бензоле. В результате образовывались устойчивые двой­ ные соли с четыреххлористым титаном, которые при гидролизе давали моноацетил- и диацетилпроизводные 2,2'-битиофена. Раз­ деление этих соединений производилось перегойкой с водяным

ния 231,5°.

Четыреххлористый титан не является единственным катали- / затором для такого типа реакций. Так, А. Е. Липкин [50, 52] осуществил синтез 5-ацетил-2,2'дитиенила с выходом 70,3% пу­ тем ацетилирования 2,2/-битиофена хлористым ацетилом в при­ сутствии четыреххлористого олова в сухом бензоле.

Н. Wynberg и A. Logothetis [323] сумели получить 5,5'-диа-

цетил-2,2'-дитиенил, проводя ацетилирование 2,2'-битиофена в избытке уксусного ангидрида и в присутствии ортофосфорной

кислоты как катализатора.

A. Bantjes [116], который также исследовал эту реакцию, по­ казал, что при ацетилировании 2,2'-битиофена уксусным ангид­ ридом в присутствии 85%-ной ортофосфорной кислоты при нагре­ ве действительно преимущественно образуется 5,5'-диацетил-2,2'- дитиенил. Однако при условии, когда используется смесь уксусного ангидрида с уксусной кислотой в присутствии ортофоо форной кислоты и когда реакция проводится при комнатной температуре, основным продуктом является 5-ацетил-2.2'-дитие-

нил.

29

Из других соединений этого типа известны 5,5'-диметил-3,3'-ди- ацетил-2,2'-дитиенил и 5,5'-дибензоил-2,2'-дитиенил (W. Steinkopf,

Н. Petersdorff [300], W. Steinkopf, W. Hanske [291]).

E.Lescot, N. Buu-Hoi, N. Xuong [228] показали возможность фор-

милирования 2,2'-битиофена. По их данным таковое достигается с по­ мощью диметилформамида в присутствии оксихлорида фосфора, а продуктом реакции является 5-формил-2,2'-дитиенил. Однако, как ус­ тановили R. Curtis и G. Phillips [160], такого рода реакция ведет к образованию не только 5-формил-2,2'-дитиенила, но также некото­ рых количеств 5,5'-диформил-2,2'-дитиенила.

Из публикации Е. Lescot'a, N. Buu-Hoi', N.. Xuong'a [228]

можно получить и ряд других сведений. Так, восстановле­ ние 5-формил-2,2/-дитиенила по Кижнеру-Вольфу приводит к об­ разованию 5-метил-2,2'-^итиенила, при формилировании кото­ рого, в свою очередь, образуется б-формил-б'-метил^^'-дитиенил. Возможно и формилирование 5-(2-тиенилметил)-2,2'-дитиенила.

Все эти реакции указывают на значительную реактивность положений 5 и 5' в молекуле 2,2/-битиофена, превосходящую даже реактивность положения 5 в 2-алкилтиофене.

5-Формил-2,2'-дитиенил и 5-формил-5/-метил-2,2/-дитиенил с бензилмагнийхлоридом образуют алкоголи, которые при дегид­ ратации соответственно превращаются в 5-стирил-2,2'-дитиенил и 5-метил-5/-стирил-2,2/-дитиенил.

Подобно исходным альдегидам, эти соединения с сильно конъюгированными молекулами имеют слабо желтую окраску. Более интенсивно окрашенными оказались акрилонитрилы, ко­ торые были получены путем конденсации дитиенильных альде­ гидов с арилацетонитрилами.

Как выяснилось, 5-формил-2,2'-дитиенил также легко кон­ денсируется с моноэтилмалонатом и дает этиловый эфир р-(2,2'-

30