Болезни с преимущественным поражением экстрапирамидной системы

71. Гепатоцеребральная дистрофия. Этиология, патоморфология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика.

Гепатацеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова) - хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением подкорковых узлов головного мозга и печени.

Этиология и патогенез

Тип наследования аутосомно-рецессивный. Причиной возникновения БВК являются мутации гена, который локализован на 13 хромосоме и кодирует медь транспортирующую АТФ-азу Р-типа. Она осуществляет транспорт ионов меди из клетки за счет энергии расщепления АТФ, а также участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина, входящего в состав а-глобулинов, транспортирующего медь. При болезни Вильсона-Коновалова происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени — биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью. Вследствие этого создается высокая концентрация меди в крови и происходит ее отложение в органах и тканях, преимушественно в печени, мозге, роговице, а также в почках и других органах. Токсическое действие меди связано с блоком сульфгидрильных групп в окислительных ферментах, что приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов в клетке.

Патоморфология

В печеночной ткани наблюдаются жировая дистрофия гепатоцитов, перипортальный фиброз, субмассивные некрозы гепатоцитов, макронодуллярный цирроз. В почках - жировая и гидропическая дистрофия с отложением меди в проксимальных канальцах.

В головном мозге при гепатоцеребральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро, особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро, глубокие слои коры, мозжечок, в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Макроскопически отмечаются сморщивание мозгового вещества, его разрушение и образование полостей. Изменения в структуре стенок сосудов сопровождаются периваскулярным отеком, вторичной атрофией и гибелью нервной ткани. В скорлупе и бледном шаре заметно уменьшено количество нервных клеток, во многих сохранившихся нейронах имеются выраженные дегенеративные изменения. Характерным является диффузное разрастание глии. Среди глиальных элементов можно обнаружить, большие протоплазматичеекие астроциты (глия Альцгеймера). Уменьшение количества клеточных элементов отмечается также в коре, мозжечке и других отделах нервной системы.

В ткани печени развиваются признаки атрофического цирроза. Участки некротической ткани перемежаются с островками регенерирующей ткани. Вновь образующаяся соединительная ткань печени богата сосудами. На поздних стадиях заболевания печень сморщена, уплотнена. На поверхности видны узелки разной величины.

Клиника

У больных появляются и нарастают мышечная ригидность, разнообразные гиперкинезы, псевдобульбарные симптомы, прогрессирующее снижение интеллекта, изменения со стороны печени и радужки.

• Ведущим является синдром экстрапирамидных нарушений: ригидность мышц туловища, конечностей, лица, глотки и как следствие этого - нарушения походки, глотания, речи.

• Параллельно возникают гиперкинезы различного характера: тремор, атетоз, торсионная дистония, интенционное дрожание, усиливающиеся при попытке выполнения произвольных движений. Гиперкинезы имеют неритмичный характер.

• роговичное кольцо Кайзера-Флейшера, которое представляет собой отложение по периферии роговицы пигмента, содержащего медь

Выделяют четыре формы гепатоцеребральной дистрофии.

1. Ранняя ригидно-аритмогиперкинетическая форма. Наиболее злокачественная по течению. Неврологические проявления развиваются в возрасте 8 - 15 лет. Этому, как правило, предшествуют признаки поражения печени. В клинической картине преобладают мышечная ригидность и гиперкинезы.

2. Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других. Начинается в возрасте 15-20 лет, течет медленно, с ремиссиями. В клинической картине доминирует акинето-ригидные проявления в сочетании с тремором.

3. Дрожательная форма имеет более позднее начало (20-30 лет), наиболее медленное течение, в клинической картине преобладает тремор, изменения тонуса присоединяются на поздних стадиях.

4. Экстрапирамидно-корковая форма, выделенная Н.В.Коноваловым, отличается расстройством высших мозговых функций, наличием параличей, часто эпилептических припадков, грубым снижением интеллекта с изменением личности.

5. Абдоминальная форма характеризуется преимущественным нарушением функции печени. Неврологические симптомы присоединяются в более поздних стадиях болезни.

Диагностика

Диагностические критерии

• Клиника (гиперкинезы – дрожательный, «взмах крыльев»; дизартрия, ригидность мышц, поражеие печени)

• Тип наследования – аутосомно-рецессивный

• Дебют: 10-20 лет

• Течение: прогрессирующее

• Дополнительные методы:

• В сыворотке крови обнаруживаются значительное снижение содержания церулоплазмина (ниже 10 Ед, при норме 25-45 Ед), гипопротеинемия, гиперкупрумия и гипераминоацидурия

• повышенная экскреция меди в суточной моче

• С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

• Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера

• При поражении печени и почек – нарушение биохимические показателей крови (общий билирубин, АлАт, АсАТ, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина)

Заболевание следует дифференцировать с ювенильным паркинсонизмом, малой хореей, дегенеративными подкорковыми заболеваниями, рассеянным склерозом. Выявление семейного анамнеза, характерной клинической картины, роговичного кольца Кайзера-Флейшера, низкого уровня церулоплазмина в крови и повышения экскреции меди с мочой у больных и их родственников позволяет поставить диагноз гепатоцеребральной дистрофии.

Лечение

1. Ограничение поступления меди в организм.

Пациентам рекомендуется исключить из пищи продукты, богатые медью - орехи, шоколад, грибы, какао, печень, виноградные вина, ракообразные, куриные потроха, бобовые, мозги, овсяную крупу, треску и др. Возможно использование препаратов, понижающих всасывание меди в кишечнике - калия сульфид, ионообменные смолы, диэтилентриаминпентоуксусная кислота. Они назначаются:

• при непереносимости d-ПАМ;

• больным в преневрологической стадии;

• при достижении стойкого отрицательного медного баланса;

• во время перерывов лечения d-ПАМ;

• в комбинации с d-ПАМ больным, у которых, при его длительном назначении, не происходит достаточного выведения меди.

2. Выведение продуктов нарушенного обмена. Ведущим среди препаратов данного действия в настоящее время являются d-пеницилламин и его аналоги - купренил, металлкаптаза. Принципы применения:

1) постоянное прием лекарства с небольшими перерывами;

2) постепенное наращивание дозы, начиная с 0,15 во время еды и увеличивая в зависимости от переносимости и эффекта до 0,6-1,8 в сутки.

Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов. Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения — 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца. 

3. Имеются сведения об эффективности использования металлов конкурентов меди — натрия тетрабората (буры), цинка сульфата в дозе 0,15 - 2-3 раза в день.

4. При медеэлиминирущей терапии больным показано проведение 3-4 раз в год курсов витамина В6.

5. К новому многообещающему средству для лечения болезни Вильсона относят тетратиомолибдат. Критериями эффективности терапии, как и при лечении d-ПАМ, являются положительная клиническая динамика, снижение концентрации «прямой меди» в сыворотке крови и повышение ее концентрации в моче.

Течение при положительном влиянии медеэлиминирующих препаратов благоприятное, больные длительные годы могут сохранять трудоспособность. Однако имеется около 5% форм ГЛД резистентных к существующей терапии. Такие больные умирают в течение 1-5 лет с момента появления неврологических симптомов. К злокачественным вариантам течения относятся детские и юношеские формы.