20.Острый и хронический гломерулонефрит: этиология, патогенез, классификация. Клинические проявления различных форм. Дифференциальная диагностика. Принципы лечения различных форм.

Гломерулонефриты (ГН) — это гетерогенная группа приобретенных заболеваний почек иммуновоспалительного характера, для которых характерно повреждение преимущественно клубочкового аппарата в сочетании с поражением тубулоинтерстиция.

Этиология. В этиологии гломерулонефрита играют роль следующие факторы:

1. Инфекции:

- β-гемолитический стрептококк (ангина, скарлатина, рожа, стрептодермия)

1. Вирусная инфекция (аде­новирусы, вирусы гриппа, ECHO, Коксаки)

2. HBV-, HCV-, ВИЧ-инфекция

3. Туберкулез, сифилис

2. Токсины и аллергены:

1. Соли тяжелых металлов

2. Органические растворители

3. Яды насекомых

4. Пищевые аллергены

5. Алкоголь

3. Лекарственные препараты:

1. Препараты золота

2. Тубазид

3. НПВС

4. Наследственность

5. Опухоли

6. Неспецифические факторы:

1. Переохлаждение

2. Инсоляция

3. Травма

4. Психическая травма

7. Нарушения обмена:

1. Углеводного

2. Пуринового

3. Липидного

8. Системные аутоиммунные заболевания:

1. Системная красная волчанка

2. Геморрагический васкулит

3. Гранулематоз Вегенера

4. Микроскопический полиангиит

5. Хронический аутоиммунный гепатит и др.

Патогенез. По своей патогенетической сущности гломерулонефрит является иммунокомплексным заболеванием с формированием комплексов антиген — ан­титело. Антигеном при постстрептококковом ГН является эндострептолизин «нефритогенных» штам­мов стрептококков. В ответ на их воздействие вырабатываются антитела, что происходит при условии недостаточной Т-супрессорной функции лимфоци­тов больного. Взаимодействие антигенов и антител приводит к образованию иммунных комплексов, которые откладываются под эндотелием капилляров клубочков почек. Эта реакция протекает с обязательным участием системы комплемента и, в первую очередь, фракции СЗ. Иммунные комплексы по­вреждают эндотелий базальной мембраны клубочка, освобождающиеся из лизосом энзимы способствуют его микроразрывам, и в первичной моче появ­ляются белки, эритроциты. Активируются фактор Хагемана и агрегация тром­боцитов, что запускает каскадный механизм свертывания крови. В результате в сосудах микроциркуляторного русла откладывается фибрин, формируются микротромбы, что резко нарушает кровоток и приводит к ишемии почечной ткани. Одновременно поражаются от 80 до 100% клубочков почек.

У 1-2% детей развитие ГН связывают с аутоиммунным механизмом, кото­рый опосредован аутоантителами к базальной мембране клубочков и Т-лимфоцитами-киллерами с выраженной цитотоксичностью к паренхиме почки в условиях иммунодефицитного состояния по Т-супрессорному типу.

Иммуногенетическими исследованиями доказана наследственная предрас­положенность к возникновению ГН, ее связывают с повышенной готовностью организма к образованию иммунных комплексов и чувствительностью к «нефритогенным» штаммам стрептококка.

В генезе артериальной гипертензии при ГН важнейшее значение имеет по­вышенное выделение ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Ренин взаимодействует в плазме крови с альфа-2-глобулиновой фракцией, и образу­ется полипептид — ангиотензин 1, который затем под воздействием фермен­тов превращается в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием и увеличивающий секрецию альдостерона надпочечниками. Альдостерон спо­собствует задержке натрия и воды в организме, что также увеличивает арте­риальное давление. При гломерулонефрите чаще всего повышается и систоли­ческое, и диастолическое артериальное давление.

Отеки развиваются в результате взаимодействия ренальных и экстраренальных факторов. Выраженная протеинурия (более 2,5 г/сутки) приводит к разви­тию гипопротеинемии, вследствие чего снижается онкотическое давление кро­ви, и жидкость переходит из сосудистого русла в интерстициальную ткань. В ответ увеличивается секреция антидиуретического гормона, что приводит к усилению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, развивается олигурия. Однако жидкость в сосудистом русле не удерживается, что способствует ее накоплению в интерстициальной ткани, вследствие чего формируются отеки.

Классификация гломерулонефрита

1. По течению острый, подострый, хронический

2. По форме

1. острый:

а) с нефритическим синдромом;

б) с нефротическим синдромом;

в) с изолированным мочевым синдромом;

г) с нефротическим синдромом, гематурией и гипертензией;

2. подострый:

а) быстропрогрессирующий,

б) злокачественный

3. хронический:

а) гематурическая форма;

б) нефротическая форма;

в) смешанная форма;

III. По активности почечного процесса:

1. острый:

а) период начальных проявлений;

б) период разгара;

в) период обратного развития;

г) переход в хронический ГН

2. хронический:

а) период обострения;

б) период частичной ремиссии;

в) период полной клинико-лабораторной ремиссии.

IV. По состоянию функции почек:

а) без нарушения функции почек;

б) с нарушением функции почек;

в) острая или хроническая почечная недостаточность.

Клиническая картина острого ГН развивается чаще всего через 10—14 дней после перенесен­ного стрептококкового заболевания. Начальный период заболевания характеризуется в основном экстраренальными симптомами: недомогание, слабость, утомляемость, бледность кожных покровов, пастозность, субфебрильная температура. В дальнейшем, в периоде разгара, развитие симптомов определяются формой заболевания. Для нефритического синдрома характерно повышение артериального давления, в то же время выраженного отечного синдрома нет, отмечается лишь пастозность век по утрам. При нефротическом синдроме значительно выражен отечный синдром; отеки появляются на лице, голенях, туловище, вплоть до анасарки и скопления жидкости в полостях тела (асцит). Артериальное давление чаще не повышается. Смешанный синдром яв­ляется самым тяжелым: резко выражена отечность, злокачественная гипертензия, значительные изменения в мочевом осадке. При изолированном мочевом синдроме, как следует из названия, измене­ния отмечаются только в мочевом осадке. Длительность периода разгара варьирует от 2 до 4-х недель.

Мочевой синдром при гломерулонефрите характеризуется олигурией, протеинурией, гематурией и цилиндрурией, выраженность которых также определяется клиническим вариантом.

Под олигурией следует понимать снижение диуреза на 50—80%, что соот­ветствует уменьшению клубочковой фильтрации до 20—30 мл/мин. Олигурия развивается вследствие уменьшения массы функционирующих нефронов. На фоне уменьшения количества мочи ее относительная плотность значительно повышается (более 1030).

Гематурия отмечается в 100% случаев, являясь одним из важнейших и характернейших признаков ГН. Развивается она из-за нарушения целостности эндотелия капилляров клубочков. Выраженность ее варьирует в зависимости от формы ГН от микрогематурии при нефротическом синдроме до макрогематурии при нефритическом синдроме.

Протеинурия обусловлена повышением проницаемости клубочковых мем­бран для белка. Для ОГН характерна селективная протеинурия, главным об­разом, альбуминурия, выраженность которой варьирует в пределах до 1 г/л (нефритический и изолированный мочевой синдром) и свыше 2—3 г/л (нефротический и смешанный синдромы), при этом за сутки с мочой выделяет­ся более 2,5 г белка.

Неселективная протеинурия свидетельствует о тяжелом поражении клу­бочков и характерна в основном для ХГН.

Цилиндрурия развивается вследствие того, что в почечных канальцах сво­рачивается белок воспалительного экссудата, и затем в моче появляются ги­алиновые цилиндры. При наслоении на них остатков эритроцитов, лейкоци­тов появляются эритроцитарные и зернистые цилиндры, характеризующие тяжесть течения воспалительного процесса.

После периода разгара начинается период обратного развития симптомов с последующим выздоровлением (2-3 месяца) или переход в хроническую форму.

Хронический ГН - заболевание, как правило, с прогрессирующим течением, приводящим к развитию ХПН при большинстве морфологических вариантов уже в детском возрасте. В педиатрической нефрологии ХГН занимает 2-е место в структуре причин ХПН после группы врождённых и наследственных нефропатий. Период обострения заболевания характеризуется са­мой высокой активностью процесса и развернутой клинико-лабораторной симп­томатикой. В период частичной ремиссии исчезают клинические проявления и улучшаются лабораторные показатели и функции почек. Период полной клини­ко-лабораторной ремиссии характеризуется отсутствием клинических и лабо­раторных признаков заболевания. Клинический диагноз ХГН устанавливают в том случае, если клинические симптомы заболевания сохраняются свыше 3-5 месяцев, или длительность мочевого синдрома превышает один год.

Самой благоприятной формой ХГН является гематурическая. Для нее ха­рактерна длительная гематурия с колебаниями от микро - до макрогематурии. При ХГН преобладают выщелоченные эритроциты.

Протеинурия, как правило, умеренная, до 1г в сутки. Артериальное давление нормальное, отеков нет. Жалоб такие больные обычно не предъявляют.

Для нефротической формы характерны выраженные изменения. Преобла­дает протеинурия до 2,5—3 г в сутки, олигурия. Отмечаются выраженные оте­ки, вплоть до развития анасарки. В крови характерны гипо - и диспротеинемия, гиперхолестеринемия. Артериальное давление в норме.

Смешанная форма является самой тяжелой формой ХГН. Для неё харак­терно сочетание выраженного отечного синдрома и артериальной гипертензии. В моче отмечается выраженная неселективная протеинурия и гематурия. Эта форма отличается резистентностью к терапии, что в течение 1—2 лет приводит к развитию хронической почечной недостаточности.

Подострый (быстропрогрессирующий, злокачественный) ГН - характеризуется тяжелым течением со сверхвысокой активностью и быстро нарастающей почечной недостаточностью (часто необратимого характера) с развитием терминальной уремии в течении нескольких недель или месяцев. Трудно поддается ле­чению и часто заканчивается летальным исходом через 6-18 месяцев от начала заболевания.

В зависимости от состояния почек острый и хронический ГН могут проте­кать без нарушения или с нарушением их функции. Иногда течение острого ГН может сопровождаться развитием острой, а хронического — хронической почечной недостаточности.

Дополнительные методы исследования. В общем анализе крови отмечается увеличение СОЭ от умеренно выра­женной при изолированном мочевом синдроме до резко выраженной (бо­лее 30 мм/час) при нефротическом синдроме. Возможно развитие легкой анемизации.

Биохимическое исследование крови. В протеинограмме отмечается гипопротеинемия, резко выраженная при нефротическом и смешанном синдромах, а также диспротеинемия за счет уменьшения альбуминовой фракции и увеличения α-2 и γ-глобулинов. При нефротическом синдроме имеет место дислипидемия, увеличение холестерина (норма — 3,7-6,5 ммоль/л). Может отмечаться также увеличение уровней остаточного азота (норма — 19-29 ммоль/л) и мочевины (норма — 4,3-7,3 ммоль/л).

Необходимо исследовать показатели свертывающей системы крови (время свертывания, уровень фибриногена, протромбиновый индекс, фибринолигическую активность). Относительно простым методом является исследова­ние свертывания крови по Ли—Уайту (норма — 8-10 мин.), которое при ГН уко­рачивается.

Исследование мочи. Общий анализ мочи проводится в острый период каждые 3—4 дня. Одно­временно используют и количественные методы исследования мочевого осадка (анализ мочи по Нечипоренко, Аддис—Каковскому). В осадке мочи выявляют гематурию, протеинурию, цилиндрурию.

Каждые 10 дней проводится, которая выявляет олигурию, никтурию, увеличение относительной плотности мочи с уменьшением ее колебаний (изогиперстенурия).

Клубочковую фильтрацию определяют проба Зимницкого по клиренсу эндогенного креатинина (норма — 80—120 мл/мин.). При ГН клубочковая фильтрация снижена.

По показаниям проводят радиоизотопную ренографию для оценки экскреторной и секреторной функции почек, симметричности их поражения, а также определяют в сыворотке крови уровень натрия, калия, хлоридов, рН.

Ежедневно необходимо определять диурез, учитывать количество выпитой жидкости, измерять артериальное давление.

В специализированных клиниках проводят биопсию почек.

Показания к биопсии почек:

• Персистирующая протеинурия и гематурия неясной этиологии

• Гипертония неясного генеза

• Стероидрезистентный нефротический синдром

• Нефротический синдром в сочетании с гематурией и/или гипертензией (смешанная форма)

• Стероидозависимый или часто рецидивирующий нефротический синдром

• Нефротический синдром, возникший в возрасте до 1 года

• Острая или хроническая почечная недостаточность неясного генеза; олигоанурия более 2 недель

• Снижение скорости клубочковой фильтрации менее 50% от возрастной нормы

• Длительное снижение концентрации С₃-компонента системы комплемента в крови, сохраняющееся более 3 мес.

Дифференциальная диагностика.

IgA-нефропатия (болезнь Берже) характеризуется торпидной микрогематурией и персистирующей макрогематурией на фоне ОРИ. Дифференциальную диагностику можно провести только при биопсии почек со световой микроскопией и иммунофлюоресценцией. Для IgA-нефропатии характерна гранулярная фиксация отложений IgA в мезангиуме на фоне пролиферации мезангиоцитов.

Мембранопролиферативный ГН (МПГН)(мезангиокапиллярный) протекает с нефритическим синдромом, но сопровождается более выраженными отёками, артериальной гипертензией и протеинурией, а также значительным увеличением концентрации креатинина в крови. При МПГН отмечается длительное (>6 нед) снижение концентрации С₃-компонента комплемента в крови в отличие от транзиторного снижения С₃-компонента комплемента при остром постстрептококковом ГН. Для диагностики МПГН необходимо проведение нефробиопсии.

Болезнь тонких базальных мембран. Для неё характерна торпидная микрогематурия семейного характера на фоне сохранных функций почек. При биопсии выявляют типичные изменения почечной ткани в виде диффузного равномерного истончения базальной мембраны клубочков (<200–250 нм более чем в 50% гломерулярных капилляров). При экстраренальных проявлениях патологии необходимо исключать поражение почек на фоне системных заболеваний и геморрагического васкулита. Для исключения системной патологии исследуют кровь на наличие маркёров: LE-клеток, антител к ДНК, АНФ, волчаночного антикоагулянта, антинейтрофильных цитоплазматических АТ (АНЦА), антифосфолипидных и антикардиолипиновых АТ. Также определяют концентрацию криопреципитатов

Наследственный нефрит может впервые проявиться после ОРИ или стрептококковой инфекции, в том числе и в виде макрогематурии. Однако при наследственном нефрите не типично развитие нефритического синдрома, а гематурия носит персистирующий характер. Кроме того, в семьях больных обычно имеются однотипные заболевания почек, случаи развития ХПН, нейросенсорная тугоухость. Наиболее часто встречается Х-сцепленный доминантный тип наследования наследственного нефрита, аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный варианты встречаются реже. Предположительный диагноз ставят на основании анализа родословной. Для диагностики наследственного нефрита необходимо наличие 3 из 5 признаков:

• гематурия у нескольких членов семьи;

• больные с ХПН в семье;

• истончение и/или нарушение структуры (расщепление) гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) при электронной микроскопии нефробиоптата;

• двусторонняя нейросенсорная тугоухость, определяемая при аудиометрии;

• врождённая патология зрения в виде переднего лентиконуса

При наследственном нефрите, особенно у мальчиков, в течении заболевания прогрессирует протеинурия, появляется АГ и снижается клубочковая фильтрация. Это не характерно для острого постстрептококкового ГН, протекающего с последовательным исчезновением мочевого синдрома и восстановлением функций почек.

Выявление мутации в гене коллагена 4-го типа (COL4A3 и COL4A4) подтверждает диагноз наследственного нефрита при соответствующем симптомокомплексе заболевания.

Лечение заболевания следует начинать с правильной организации режима дня и диеты больного.

Режим. В активной стадии заболевания рекомендуется строгий постельный режим. Это улучшает кровообращение, уменьшает спазм сосудов почек. Строгий постельный режим необходимо соблюдать до полного исчезно­вения отеков и гипертензии, а также улучшения показателей в мочевом осадке (эритроциты не более 10—20 в поле зрения, умеренная протеинурия). Важное значение имеет профилактика переохлаждений области поясницы и ног.

В диетотерапии основными вопросами являются правильное дозирова­ние поваренной соли и воды. В острый период при наличии олигурии и гипер­тензии пищу готовят без соли (стол №7). После исчезновения олигурии и отеков, нормализации артериального давления больному вводят ограниченные количества соли (0,5 г в сутки). Постепенно количество соли увеличивают, но оно не должно превышать 3/4 от нормы (50 мг/кг). Пища у больного ГН всегда должна быть несоленой. Суточное количество жидкости должно равняться вчерашнему диурезу с добавлением величины на неощути­мые потери (10—15 мл/кг). Белок в питании ограничивают детям только при азотемии. В этих случаях проводят разгрузочные сахарно-фруктовые дни (ябло­ки, груши, варенье, мед). Можно использовать рисовый или манный пудинг, булочки. При такой диете количество белка в первые дни болезни составляет 0,5 r/кг/сутки, или 50-55% возрастной нормы. В последующие дни назначают диету с содержанием белка из расчета 1-1,5 г/кг/сутки для детей школьного возраста и 1,5-2,0 г/кг/сутки — для детей дошкольного возраста. Диету посте­пенно расширяют за счет включения в питание яиц, хлеба, рыбы, творога и только вслед за ними дают больному мясо. На срок до 6 месяцев исключают мясные, рыбные, грибные бульоны, облигатные аллергены.

Этиотропная терапия. Антибиотикотерапию назначают всем больным. Применяют препараты группы пенициллина: амоксициллин внутрь в дозе 30 мг/кг в сутки или амоксициллин + клавулановая кислота внутрь по 20–40 мг/кг в сутки (амоксиклав, аугментин). Противопоказано использование нефротоксических препаратов (аминогликозиды, сульфаниламиды). Одновременно сле­дует проводить санацию хронических очагов инфекции.

Патогенетическая терапия включает в себя противовоспалительные, антиагрегационные, мочегонные, гипотензивные средства.

Мочегонные средства назначают при выраженных отеках, олигурии и гипертензии, не купирующихся на фоне режима и бессолевой диеты.

Диуретические препараты в зависимости от их механизма действия условно могут быть разде­лены на три группы: салуретики (фуросемид, гипотиазид), антагонисты альдостерона (альдактон, верошпирон) и осмотические диуретики (маннитол). Предпочтение следует отдавать салуретикам (фуросемид 2—3 мг/кг). При олигурии следует избегать назначения калийсберегающих препа­ратов (верошпирон), вследствие опасности возникновения гиперкалиемии. Используют арифон, обладающий одновременно и гипотензивным, и диу­ретическим действием (1/2—1 таблетка 1 раз в день). Хороший эффект оказы­вают также мероприятия по улучшению почечного кровотока: электрофорез с 1 % никотиновой кислотой на поясничную область, назначение трентала (5 мг/кг/сут).

Гипотензивные препараты назначают при выраженной и стойкой гипертензии. Выраженное гипотензивное действие оказывают ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (эналаприл). Эти препараты подавляют образование ангиотензина, тем самым устраняя его сосудосуживающее дей­ствие. в дозе 2,5 мг/сутки.

терапия, направленная на подавле­ние иммунопатологических процессов и нормализацию процессов свертывания крови. Гепарин назначают в начальной дозе 100—150 ЕД/кг/сутки, подкожно, 4 раза в день под контролем времени свертывания крови по Ли—Уайту: оно должно достигать 12—14 минут. При необходимости дозу гепарина увеличива­ют. Курс лечения — 3—4 недели, затем дозу гепарина постепенно в течение 2 недель уменьшают, при этом кратность введений остав­ляют прежней из-за опасности возникновения гиперкоагуляции.

При нефритическом синдроме в качестве патогенетической терапии исполь­зуют назначение НПВП в сочетании с курантилом в дозе 5 мг/кг. Длительность лечения составляет 2—3 месяца. Более интенсивная терапия проводится при нефротическом синдроме ГН. В этом случае наряду с гепарином и дезагрегантами (курантил) используют глюкокортикостероиды (3-компонентная терапия). Преднизолон применяют в суточной дозе 2 мг/кг, причем назначают его в соответствии с суточным циркадным ритмом надпочечников: 50 % — 6 часов утра и по 25 % -в 10 и 14 часов. В полной дозе преднизолон назначается до ликвидации экстраренальных симптомов и протеинурии. Затем дозу постепенно снижают по 2,5 мг в неделю. Поддерживающую дозу преднизолона (0,5 мг/кг) дают не менее года. Возмож­но применение прерывистых (альтернирующих) курсов глюкокортикостероидной терапии.

При гормонорезистентности, что чаще всего отмечается при смешанной форме заболевания, показано использование иммуносупрессивной терапии (4-компонентная терапия). Применяют хлорбутин (лейкеран) в суточной дозе 0,2— 0,3 мг/кг в течение 8 недель, затем половинную дозу, еще на 4—6 меся­цев. Использование хлорбутина позволяет снизить дозу преднизолона, значи­тельно реже развиваются рецидивы болезни. Из других препаратов этой группы применяют циклофосфамид, азатиоприн. Хорошие результаты получены при назначении сандиммуна, подавляющего иммунопатологические реак­ции. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз. Назначают в дозе 5-6 мг/кг/сутки в 2 приема, курс лечения составляет 3 месяца с последующим постепенным снижением дозы препарата. Одной из наиболее часто применяемых схем терапии нефротического синдрома это сочетание сандиммуна 150 мг/м² и интермитирующего приема преднизолона 30 мг/м² (через день) в течении 6 месяцев.

У больных с нефротическим синдромом в качестве иммунодепрессивной терапии применяется циклофосфамид (эндоксан), который вводят 1 раз в день в дозе 2-3 мг/кг/сут на протяжении 8-12 нед. Курсы циклофосфамида часто сочетают с введением преднизолона по схеме «через день». Пульс-терапия циклофосфамидом проводится на фоне альтернирующего курса ГКС при гормонозависимом и гормонорезистентном нефротическом синдроме из расчета 12–17 мг/кг внутривенно капельно. Еженедельно следует определять общее число лейкоцитов в крови и при его снижении менее 5000 в 1 мкл введение циклофосфамида необходимо прекратить.

Структурно-функциональные нарушения клеточных мембран почечной паренхимы при ГН устраняют мембраностабилизируюшей и антиоксидантной терапией. Назначают элькар, липоевую кислоту, эссенциале, витамины В, А, Е в возрастных дозировках.