Кафедральные конспекты по фармакологии

Лекции по Фармакологии на весенний семестр

Лекция № 30: Противогрибковые средства

Грибы:

•совершенные (вызывают дерматомикозы)

•несовершенные

Микозы:

•системные (глубокие)

•поверхностные

a)поверхностные заболевания слизистой ЖКТ, полых органов

b)дерматомикозы

Классификация:

•антибиотик

•наиболее токсичен из всех антибиотиков

•спектр: histopl, caps, criptococcus leoformans, coccidioides immitis, asp, blastomyces derm

•характер действия фунгицидный для растущих грибов, фунгистатический для зрелых грибов

Механизм действия

•обладает сродством к стерольным элементам (эргостеролы выстилают поры клеточной стенки

гриба)→соединяется с ними→максимально раскрываются поры→развивается “ионный бум”→потеря K+ и других низкомолекулярных соединений клеткой

•вводится внутривенно

•не проникает через ГЭБ, если нет грибкового поражения головного мозга

•часто сочетают с синтетическими препаратами более узкого спектра действия

Побочные эффекты:

•токсическое действие на стероловые элементы эритроцитов

•лихорадка (в 98-99%)

•нарушение функции почек (в 86%)

•артериальная гипертензия

•гипогликемия

•анемия

•неврологические нарушения

•анафилактический шок

Фторцитореном

•пролекарство

•механизм действия: фторцитозин→5-F-уридиловая кислота→5-F-дезоксиуридиловая кислота→угнетение тимидилсинтетазы→уменьшение синтеза ДНК

Побочные эффекты:

•гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения)

•диспепсия (тошнота, диарея)

•нарушение функции печени

Кетоконазол (низорал)

•профилактика и продление жизни 1-3 года

Действующие сочетания:

•зидовудин+диданозин (ставудин)+сакиновир ИФН – слабые противовирусные ЛВ

Стимуляторы синтеза ИФН в организме:

•арбидол

1

Противопротозойные средства

Химиотерапевтические препараты с избирательным действием на определенные виды простейших.

Терапия заболеваний, вызванных простейшими, требует точного паразитологического анализа.

Противотрихомонадные средства

Заболевание – трихомониаз. Источник заражения Больные люди и носители. Путь заражения

Половым путем, через белье, при купании в стоячих водах. Локализация паразита Половые органы, мочевыводящий тракт, толстый кишечник. Основные проявления патологии

Кольпит, уретрит, цистит, катаральный колит.

Препараты:

-Производные нитроимидазола -Трихомонацид

Противоамебные

Заболевание – амебиаз. Источник заражения

Больные животные, люди – носители цист. Путь заражения Через рот.

Локализация паразита Стенка и просвет толстого кишечника (вегетативные формы, цисты).

После внедрения в сосуды – гематогенные абсцессы печени, легких, мозга.

Препараты:

-Производные нитроимидазола -Тетрациклины -Хиниофон -Эметин

Противолямблиозные

Заболевание – лямблиоз. Источник заражения Животные и люди-носители. Путь заражения

Заражение через рот (цистами), с водой, с пищей. Локализация паразита Тонкий кишечник, желчные пути (вегетативные формы). Толстый кишечник (цисты).

Основные проявления патологии катаральный энтероколит, холангит, холецистит.

Препараты:

-Производные нитроимидазола -Фуразолидон

2

Производные нитроимидазола:

метронидазол, тинидазол, тенонитрозол, ниморазол, орнидазол

Клиническое применение

1) Лечение протозойных инфекций

При протозойных инфекциях препараты применяют для:

лечения трихомонадной инфекции, амебиаза, лямблиоза, балантидиаза.

2)Лечение геликобактериоза Метронидазол, тинидазол.

Сочетаются с блокаторами протонной помпы.

3)Лечение всех форм гнойно-воспалительных процессов, вызванных анаэробными бактериями

4)В комбинированной терапии при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях.

Метронидазол

Механизм действия Мощное паразитоцидное действие (не действует на цисты).

Препарат является «пролекарством». Противомикробное действие оказывает его метаболит,

образующийся в микроорганизме за счет восстановления нитрогруппы препарата под влиянием железисто-серного комплекса ферредоксина (аналог флавопротеинов в бактериальных и протозойных клетках).

Восстановленный метаболит взаимодействует с различными макромолекулами клетки микроба, включая ДНК, белки, фосфолипиды мембран, что вызывает бактерицидный эффект.

Вклетках простейших и анаэробных микроорганизмов нитрогруппа восстаналивается при контакте с ферредоксином – внутриклеточным транспортным протеином.

Продукты химического восстановления реагируют с различными внутриклеточными макромолекулами (в том числе с ДНК).

Вызывает нарушение спиральной структуры, разрыв нитей.

Врезультате - подавление синтеза нуклеиновой кислоты и гибель микроорганизма. Применение внутрь, местно.

Побочные эффекты:

-Периферические нейропатии (ощущение онемения, покалывания, боль и слабость).

-Головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, нарушение сна, спутанность сознания, судороги.

-Аллергические реакции в виде крапивницы. -Лейкопения.

-Тетурамовый (антабусный) эффект.

При употреблении алкоголя в период приема метронидазола может развиваться тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу, спазмы в животе.

Производные нитрофурана:

1)Лечение лямблиоза Фуразолидон

3

Противоспирохетозные

Заболевание – сифилис.

Хроническое, без лечения длится годами и десятилетиями. (Возбудитель – бледная спирохета)

В течении заболевания различают 4 периода:

Первичный – образований язвы на месте внедрения спирохет. Вторичный – поражения кожи и слизистых.

Третичный – поражение костей и внутренних органов. Четвертичный – повреждение ЦНС (прогрессивный паралич).

Лечение проводится в соответствии с инструкциями с учетом стадии и клинической картины заболевания.

Препараты:

Б е т а – л а к т а м н ы е а н т и б и о т и к и г р у п п ы п е н и ц и л л и н а Эффективны не только против возбудителей сифилиса, но и других патогенных спирохет (возбудители возвратного тифа и т.д.)

К безилпенициллину практически не возникает резистентных форм спирохет. При аллергии – цефалоспорины 1 и 2 поколения, макролиды, тетрациклины. П р е п а р а т ы в и с м у т а Применяются с 20-х годов ХХ в.

Бийохинол

Бисмоверол Механизм действия

Блок сульфгидрильных групп ферментных групп микробной клетки (спирохетостатический эффект).

Введение Применяют взвеси в персиковом масле.

Вводят внутримышечно длинной иглой в верхний наружный квадрант ягодицы. Висмут откладывается преимущественно в печени, почках, селезенке, стенке кишечника, ЦНС.

Побочные эффекты -поражения почек -темно-синяя кайма на деснах -слюнотечение -желтуха -колиты

1

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА

Xuмuomepaпeвmuчecкue вещества, подавляющие жизнедеятельность и рост кислотоустойzивых микобактерий - возбудителей туберкулеза.

Классификация

Синтетические средства действуют только на микобактерии туберкулёза (некоторые – и на микобактерии проказы).

Антибиотики имеют широкий антимикробный спектр действия.

Противотуберкулёзные препараты оказывают бактериостатическое действие. Некоторые препараты в определенных концентрациях – и бактерицидный эффект:

Изониазид

Рифампицин

Стрептомицин

Всвязи с тем, что препараты применяют длительно (12-18 месяцев) важное значение имеет проблема лекарственной устойчивости возбудителя.

Впринципе устойчивость развивается ко всем препаратам.

Быстро – к рифампицину, стрептомицину. Медленно – к натрия парааминосалицилату.

Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комбинируют 2-3 препарата.

В зависимости от эффективности препаратов их делят на:

1.Наиболее эффективные

Синтетические препараты: изониазид и его аналоги. Антибиотики: рифампицин.

2.Эффективные

Синтетические: этамбутол, пиразинамид, протионамд, этионамид. Антибиотики: стрептомицин, канамицин, амикацин, флоримицин.

3.Наименее эффективные

Синтетические: натрия парааминосалицилат (ПАСК), бепаск.

2

По силе подавляющего действия на микобактерии, эффективности в лечебной практике,

Синтетические средства Фторхинолоны: Офлоксацин, Ципрофлоксацин

Антибиотики Амикацин, капреомицин, циклосерин, изониазид

История

В 1944 году Ваксман получил стрептомицин – антибмиотик-аминогликозид. Первое реально эффективное средство для борьбы с туберкулезом.

Противотуберкулезные средства неодинаково действуют на разные популяции возбудителей туберкулеза. Выделяют три популяции.

1)Микобактерии первой популяции

-локализуются вне клеток,

-отличаются интенсивным обменом веществ, активным ростом в кислой среде.

-преобладают в острой фазе процесса

-в той или иной мере подавляются всеми препаратами 1 - 11 рядов.

Однако среди них чаще обнаруживаются резистентные и полирезистентныеформы.

2)Микобактерии второй популяции

-локализуются внутри клеток (макрофагов),

-характеризуются низким уровнем обмена веществ и медленно размножаются в кислой среде.

-Они более типичны для хронических форм туберкулеза.

-На эти бактерии оказывают влияние не все препараты.

Их рост подавляют изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, протионамид.

3)Микобактерии третьей популяции

-растут медленно, но в нейтральной среде.

-типичны для казеозных очагов (каверны с распадом тканей).

-Их рост подавляет только рифампицин. .

При назначении любого противотуберкулезного вещества к нему постепенно развивается приобретенная устойчивость микобактерий.

Изолированное применениеодного из препаратов, даже самого активного, не может обеспечить уничтожения устойчивых микобактерий.

При назначении изониазида совместно с рифампицином резистентные штаммы образуются гораздо реже.

3

Основной курс лечения включает два этапа.

Первый этап интенсивной терапии имеет цель быстро ликвидировать острые проявления болезни. бацилловыделение. добиться закрытия полостей распада ткани легкого.

Базовой является комбинация изониазида и рифампицина.

Второй этап лечения преследует цель закрепить достигнутые результаты. предупредить возникновение рецидивов и добиться стойкого клинического излечения.

Обычно в этом периоде больной принимает рифампицин и изониазид. Этот этап может..длиться от 4 (идеальный вариант) до 14 месяцев.

В районах, где преобладают резистентные к изониазиду микобактерии, а также при тяжелом течении болезни лечение начинают с назначения сразу четырех препаратов:

рифампицина. изониазида. пиразинамида и этамбутола (илистрептомицина).

Расчет строится не только на взаимное потенцирование химиотерапевтического эффекта, но и на восстановление чувствительности микобактерий .

ПРЕПАРАТЫ 1 РЯДА

Изониазид.

Наиболее эффективное противотуберкулезное средство. Подавляет рост микобактерий первых двух популяций. Механизм действия:

ингибирует ферменты, необходимые для синтеза ряда органических кислот клетки и клеточной стенки микроорганизма.

Бактерицидное действие. Применение

Внутрь по схеме ежедневно или 2 раза в неделю (из расчета 5 мг/кг – 15 в день).

Внутримышечно или внутривенно в виде 10% раствора из расчета 10-15 мг/кг при активных формах туберкулеза и при затруднении приема внутрь.

Побочные эффекты

Прямые токсические эффекты:

периферические невриты, бессонница, беспокойство, мышечные подергивания, судороги, психозы – связаны с относительным дефицитом вит В6, могут быть предотвращены его введением

Гепатотоксичность

проявляется изменениями биохимических показателей, развитием желтухи.

Аллергические реакции

лихорадка, кожные сыпи

Уразных больных скорость инактивации препарата (главным образом ацетилирования) различна– различают слабых и сильных инактиваторов.

Убольных первой категории повышен риск возникновения побочных реакций.

Рифампицин

Бактерицидное действие на все три популяции микобактерий. Бактерицидный эффект проявляется очень быстро - в пределах 30-80 мин. (для изониазида этот показатель составляет 2-6 ч).

Естественная устойчивость микобактерий к антибиотику встречается редко. Достаточно хорошо переносится.

Выраженные побочные реакции встречаются менее чем у 4% больных:

сыпи, лекарственная лихорадка, тошнота, нарушение функций печени и желтуха. Могут окрашивать в оранжевый цвет мочу, слюну, слезу.