БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ

11

БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ.

Печень как никакой другой орган отличается разнообразием ферментов и метаболических превращений. в организме нет путей метаболизма, которые прямо или косвенно не контролировались бы печенью. Центральное место, которое занимает печень в обмене веществ, определяется в 1-ую очередь тем, что в нее по воротной вене попадает бóльшая часть веществ, всосавшихся в кишечнике (за исключением липидов, транспорт которых в основном осуществляется через лимфатическую систему), поэтому печень выступает в роли первичного регулятора содержания многих жизненно важных компонентов крови. Это орган - альтруист, так как: 1) обеспечивает другие ткани различными веществами, необходимыми для их функционирования; 2) защищает эти ткани от токсинов, как экзогенных, так и эндогенных.

химический состав печени: вода -  70%, белки (в основном глобулины) -  20%, липиды (таг, фл, хс) - 5%, гликоген -  5% (150-200 г). содержание fe, cu, mn, ni и некоторых других элементов в печени больше, чем в других тканях.

Биохимические функции печени: 1) регуляторно-гомеостатическая; 2) мочевинообразовательная; 3) желчеобразовательная; 4 экскреторная; 5 обезвреживающая.

регуляторно-гомеостатическая функция реализуется через участие в обмене питательных веществ

а. углеводный обмен. печень обеспечивает постоянство уровня глюкозы в крови при повышении глюкозы крови например после приема пищи активируется глюкокиназа образуется глюкозо-6-фосфат который активно используется в гликолизе пфц в синтезе гликогена при снижении глюкозы крови например при голодании сначала быстро активируется гликогенолиз позже более медленно - глюконеогенез в основном из аминокислот а также из лактата образующегося в мышцах свободная нефосфорилированная) глюкоза выходит в кровь и используется разными тканями в первую очередь нервной.

в печени осуществляется превращение фруктозы и галактозы:

фруктозо-6-фосфат гликолиз

гк адф

атф

фруктоза

атф дигидроксиацетонфосфат

фрукто- адф фр-1-ф

киназа фр-1-фосфат альдолаза

триокиназа

глицеральдегид гл-д-3-ф гликолиз

атф адф

галактозо-1-фосфат

галактокиназа уридилтрансфераза

галактоза гал-1-ф гл-1-ф

атф адф удф-глюкоза удф-галактоза

удф-галактоза либо участвует в синтезе сложных углеводов (гликолипидов, гликопротеинов), либо под действием эпимеразы превращается в удф-глюкозу. удф-глюкоза может участвовать в синтезе как гликогена, так и гликолипидов и гликопротеинов.

б. липидный обмен

• образующиеся в печени желчные кислоты нужны для переваривания и всасывания липидов (эмульгация жиров активация панкреатической липазы транспорт длинноцепочечных жирных кислот

• происходит синтез жирных кислот таг преимущественно из глюкозы см. схему или из жирных кислот поступающих с кровью фл сфинголипидов хс и его эфиров причем холестерина синтезируется больше чем поступает с пищей. скорость синтеза фл определяется лимитируется количеством липотропных факторов; регуляция синтеза холестерина и его метаболизм - см. лекцию.

• печень распределяет липиды по тканям посредством образования и секреции лпвп -лп и лпонп пре--лп т.к. помимо липидов здесь синтезируется белковая часть лп - апо а апо в и др. Т.о. в норме синтезируемые ТаГ не накапливаются в печени а в составе лпонп транспортируются по крови в жировую ткань для хранения.

• в печени происходит распад таг, окисление жк синтез кетоновых тел являющихся энергетическими субстратами для внепеченочных тканей.

в. обмен белков

i. синтез белков. из 80-100 г белков синтезируемых в организме человека половина образуется в печени. в гепатоцитах образуются специфические белки плазмы крови 1) все альбумины 13-18 гсут 75-90 -глобулинов 50 -глобулинов а в купферовских клетках - -глобулины; 2) белки свертывающей и антисвертывающей систем крови например фибриноген протромбин проконвертин проакцелерин 3) транспортные белки: трансферрин церулоплазмин транскортин ретинолсвязывающих белок кальциферолсвязывающий белок тироксинсвязывающий глобулин тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин, нр транскобаламины i и ii и т.д. т.е. белки участвующие в переносе минеральных веществ витаминов гормонов нв билирубина и т.д. 4) ферменты функционирующие в плазме холинэстераза лхат печеночная липаза и др.

ii обмен аминокислот активно протекают как их собственный синтез так и использование аминокислот в синтезе других веществ креатина холина глутатиона никотиновой кислоты пуринов пиримидинов порфиринов и т.д. Аминокислоты активно переаминируются дезаминируются декарборсилируются их углеродные скелеты либо используются в синтезе глюкозы например, кетоновых тел, либо сгорают с выделением энергии. при голодании печень первой расщепляет свои резервные белки для снабжения аминокислотами других тканей.

Пурины распадаются до мочевой кислоты. образующийся при дезаминировании nh₃ обезвреживается путем синтеза из него мочевины; важность этого процесса обусловила выделение специальной мочевинообразовательной функции печени.

г. участие печени в обмене витаминов:

- синтез транспортных белков;

• депонирование витаминов, в основном жирорастворимых (например, витаминов а, к, е), и некоторых водорастворимых (вит. в₁, в₉, в₁₂, с, н);

• синтез никотиновой кислоты из триптофана;

• синтез витаминных коферментов (тдф, над, надф, метилкобаламина и дезоксиаденозилкобаламина и др.);

• метаболизм витамина d (образование 25-гидроксикальциферолов).

д. участие печени в водно-минеральном обмене:

- синтез специальных транспортных белков;

• способна задерживать na, k, cl, ca, h₂o и выделять их в кровь;

• депонирует микроэлементы (fe, cu, и др.) и участвует в распределении их по другим тканям с помощью транспортных белков.

е. участие печени в метаболизме гормонов:

• синтез транспортных белков для некоторых из них;

• инактивация гормонов: пептидные гормоны расщепляются протеиназами. инактивация инсулина включает сначала разрыв дисульфидного межцепочечного мостика, а потом - гидролиз а- и в-цепей, причем в печени разрушается  80% инсулина при однократном прохождении крови через нее. адреналин и норадреналин: дезаминирование моноаминооксидазой, метилирование по он-группам, конъюгация с серной и глюкуроновой кислотами, после чего продукты катаболизма выводятся в основном с мочой. стероидные гормоны: в основном инактивируются микросомальными гидроксилазами и выводятся в форме конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. тироксин: путем переаминирования превращается в кетопроизводное или конъюгирует по фенольной группе с глюкуроновой и серной кислотами.

желчеобразовательная и экскреторная функции. Гепатоциты активно секретируют желчь, примерно 500-700 мл (10 мл/кг) в сутки. основные компоненты желчи: н₂о, желчные кислоты, холестерин и его эфиры, сжк, фл, пигменты (билирубинглюкурониды), муцин, минеральные вещества (k, na, ca, cl), некоторые ферменты (например, щелочная фосфатаза), неактивные продукты обмена гормонов и витаминов, чужеродные вещества. пузырная желчь является более концентрированной, чем печеночная. хс нерастворим в воде, поэтому в желчи он образует мицеллы с желчными кислотами и фх и благодаря этому не выпадает в осадок. Нормальное соотношение основных компонентов мицеллы:  5% хс, 15% фх, 80% солей желчных кислот. при недостатке желчных кислот – холестериновые камни.

Т. о., с желчью выводятся из организма не только хс, желчные кислоты и пигменты, но и многие лекарства, токсины, различные неорганические вещества (медь, цинк, ртуть).

обезвреживающая функция. печень - основной орган, где обезвреживаются как собственные метаболиты, так и чужеродные вещества (ксенобиотики). обезвреживание обычно включает две фазы: 1) модификации и 2) конъюгации. в результате модификации в структуре вещества появляются функциональные группы (он-, nh₂ -, cooh-, sh- и некоторые др.), которые, во-первых, повышают растворимость вещества и, во-вторых, позволяют ему вступить во вторую фазу - конъюгации, т.е. ферментативного присоединения к этим группам какого-либо вещества. превращения ксенобиотиков в печени происходят как в эпс (= микросомах), так и вне микросом (гиалаплазма, лизосомы, пероксисомы, мх).

главная роль в фазе модификации принадлежит микросомальным гидроксилазам (=монооксигеназам). в мембранах эпс находится монооксигеназная цепь окисления. источником электронов и протонов является надфн_2, образующийся в

2ē

h о₂

rh

s надфн₂ фп₂ р₄₅₀

roh

h

2h⁺ 2h⁺ h₂o

пфц. с надфн₂ электроны и протоны поступают на флавопротеид (фп₂),

коферментом которого является фад. с фп₂ электроны транспортируются на цитохром р_450, а протоны - в окружающую среду. цитохром р₄₅₀ - основной компонент микросомальной системы окисления - переносит электроны на о₂ и таким образом активирует его, а уже активированный кислород использует для окисления вещества (rh) и образования воды. два протона для образования воды берутся из среды.

Общая реакция микросомального окисления:

rh + o₂ + надфн₂ roh + h₂o + надф⁺

Например:

о

ch₃-ch₂oh + надфн₂ + о₂ сн₃с-н + надф⁺ + 2н₂о

этанол ацетальдегид

Монооксигеназная цепь микросом служит универсальной биологической системой окисления любых неполярных соединений. неполярных, т.к. цитохром р₄₅₀ находится в липидном слое мембран. эндогенные субстраты микросомального окисления - стероидные гормоны и холестерин (из холестерина при этом могут образоваться желчные кислоты); экзогенные субстраты - лекарства и токсины.

основные типы реакций, осуществляемых микросомальными цепями печени (3):

1) окисление ксенобиотиков:

он

+ о₂ + надфн₂ + н₂о + надф⁺

бензол фенол

2) окисление природных субстратов:

•  - окисление жирных кислот (см. лекцию),

• гидроксилирование различных стероидов, а также простагландинов;

3) восстановление ксенобиотиков. Оно идет на уровне не цитохрома р₄₅₀ , а фп_2, с которого водород поступает на субстрат.

монооксигеназная цепь окисляет очень много различных веществ, делая их при этом более полярными. растворимость их в воде повышается, они легче вступают в другие реакции и выводятся из организма.

внемикросомальные превращения веществ:

- в митохондриях - окислительное дезаминирование биогенных аминов;

• в цитоплазме - окисление алифатических спиртов алькогольдегидрогеназой в альдегиды, которые окисляются альдегиддегидрогеназой в органические кислоты;

• в пероксисомах возможно окисление этанола каталазой:

каталаза о

ch₃-ch₂oh + н₂о₂ сн₃с-н + 2н₂о

этанол ацетальдегид

• в лизосомах осуществляется гидролиз эфирных связей эстеразами (псевдохолинэстераза, фдэ-зы, сульфатазы и др.).

Фаза конъюгации нужна для образования нетоксичных, легковыводимых продуктов метаболизма. Конъюгация может быть:

а) глюкуронидная - самая частая. источник глюкуроновой кислоты - удф-гк. Этому виду конъюгации подвергаются, например, билирубин, стероидные гормоны, витамин д, а также ксенобиотики, имеющие он-, nh₂-, cooh-, sh- группы. фермент – удф- глюкуронилтрансфераза.

б ) сульфатная. источник серной кислоты - 3-фосфоаденозин-5-фосфосульфат = фафс (стр. 453). ей подвергаются вещества, являющиеся, как правило, циклическими и имеющие свободные он-, nh₂ -группы. фермент - арилсульфотрансфераза. Например, стероиды, иодтиронины, токоферолы, нафтохиноны, а также продукты гниения белков, образующиеся в кишечнике под действием ферментов микрофлоры: индол, скатол, фенолы. В печени эти вещества обезвреживаются: гидроксилируются (если нет Он-группы) и конъюгируют с глюкуроновой или серной кислотами (рис.1).

в ) ацетильная. источник ацетильной группы - ацетил-коа. ей подвергаются вещества со свободной nh₂-группой. n-ацетилирование моносахаров с образованием n-ацетилглюкозамина, n-ацетилгалактозамина, нейраминовой кислоты - необходимая реакция в синтезе гетерополисахаридов. кроме того, с помощью n-ацетилирования могут обезвреживаться некоторые биогенные амины (серотонин, гистамин и др.). среди ксенобиотиков ацетилированию подвергаются, например, сульфаниламиды, гидразиды изоникотиновой кислоты, производные анилина (рис.2).

лекарство инактивируется, поэтому для определения эффективной дозы следует расчитывать ацетилирующую способность организма (см. практическую работу);

г) метильная. источник метильной группы - s-аденозил-метионин. метилируется много природных веществ, а к ксенобиотикам сн₃-группа присоединяется по он-, sh-, nh₂- группам или по азоту в гетероцикле. Пример: пиридин, тиоурацил, никотиновая кислота и др.;

д) тиосульфатная. источник тиосульфатной группы - серосодержащие аминокислоты. используется для ферментного обезвреживания цианидов, т.к. образующийся тиоцианат менее токсичен;

е) глициновая. Ей подвергаются циклические карбоновые кислоты. например, образуются гликохолевая, гликодезоксихолевая кислоты, а также глициновый конъюгат бензойной кислоты - гиппуровая кислота;

ж) глутаминовая - очень редко.

Т.о., в ходе модификации и конъюгации вещество становится более гидрофильным и, как правило, менее токсичным, легче выводится из организма. некоторые лекарства способны индуцировать ферменты микросомального окисления и конъюгации, например, фенобарбитал, что, с одной стороны, снижает эффективность самого лекарства, т.к. оно быстрее инактивируется, а с другой стороны, повышает обезвреживающую способность печени, например, конъюгацию билирубина, что используют при желтухе новорожденных.