Патфизо / Белова Л. А / Наследственные формы патологии

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ
Свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физио¬логические признаки (особенности) потомкам называется наследс¬твенностью, а процесс передачи этих признаков - наследованием. Передача признаков осуществляется с помощью генов - материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, а информация (код) о синтезе белка или фермента, обусловливающего этот признак. Гены представляют собой участки молекулы ДНК и состоят из кодонов. Каждый кодон представ¬ляет собой группу из трех нуклеидов (т.е. представляет собой нук¬леотидный триплет). Каждый кодон кодирует информацию о структуре аминокислоты и местоположении её в белковой молекуле. Гены собираются в блоки, а последние - в ДНК-нить (хроне¬му),которые в свою очередь соединяются в хроматиды. Две хроматиды образуют хромосому. Общее число хромосом у человека в соматичес¬кой клетке 46 (23 пары), а в гамете - 23. Хромосомы с 1-й по 22-ю пару называются аутосомами, а 23-я пара - половыми (Х - женская; Y - мужская). Совокупность особенностей (количественных и качест¬венных) полного хромосомного набора обозначается как кариотип. Гены подразделяются по виду их функции и по активности. По виду их функции гены делятся структурные гены (цистроны), опера¬торы и регуляторы. Цистрон - это ген, который содержит(хранит) информацию о структуре белковой молекулы. Ген-оператор управляет активностью нескольких генов-цистронов и располагается непосредс¬твенно возле них. Комплекс из гена-оператора и группы структурных генов образует оперон. Ген-регулятор с помощью синтезируемого им специального вещества - репрессора, воздействует на ген-оператор, ингибирует его и благодаря этому снижает активность связанных с ним цистронов. По степени активности гены делятся на доминантные и рецес¬сивные. Доминантные гены проявляют свою активность в паре с любым другим геном (как в гомозиготной так и в гетерозиготной паре). Рецессивные гены проявляют свою активность только в идентичной (го¬мозиготной) паре. Совокупность всех генов, следовательно, и генетических приз¬наков, называют генотипом. В генотипе особи заложена программа развития определенных свойств и признаков. Однако, эта программа реализуется в определенных условиях среды. Одна и та же генетичес¬кая информация в различных условиях может реализовываться по раз¬ному. Например, у гималайских кроликов при низкой температуре во¬лосяной покров на некоторых участках тела приобретает темный ок¬рас, при высокой температуре, волосы в этих местах, отрастают бе¬лыми. Следовательно наследуется не готовый признак, а определен¬ный тип реакции на воздействие внешней среды. Совокупность проявившихся признаков организма в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой называют фенотипом. Диапазон изменчивости, в переделах которой в зависимости от условий среды один и тот же генотип способен давать различные фе¬нотипы, получил название нормы реакции. У примулы норма реакции по признаку пигментации цветов такова, что при низкой температуре появляются красные цветы, а при высокой - белые. Но ни при какой температуре не наблюдаются голубые, синие, фиолетовые, желтые или другие цветы. В ряде случаев у одного и того же гена в зависимости от всего генотипа и условий среды возможна различная полнота фенотипичес¬кого проявления: от почти полного отсутствия признака до яркой его выраженности. Степень выраженности признака при реализации генотипа в различных условиях среды получила название экспрессив¬ности. Экспрессивность связана с изменчивостью признака в преде¬лах нормы реакции. Экспрессивность может выражаться в изменчивос¬ти морфологических признаков, биохимических, иммунологических, патологических и других показателей. Так содержание хлора в поте человека обычно не превышает 40 ммоль/л. При наследственной бо¬лезни - муковисцедозе ( при одинаковых генотипах) колеблется от 40 до 150 ммоль/л. Другое наследственное заболевание - фенилкето¬нурия также может иметь различную тяжесть проявления (различную экспрессивность). Умственная отсталость при этом заболевании мо¬жет быть небольшая, глубокая и иметь различную промежуточную сте¬пень.
Кроме того, в процессе онтогенеза не все гены реализуются в признак. Некоторые из них оказываются блокированными другими не¬аалельными генами. Проявлению этих признаков неблагоприятствуют внешние условия. Соответственно, пробиваемость генов в признак является важнейшей характеристикой. Частота фенотипического проявления гена в популяции осо¬бей, являющихся его носителями, называется пенетрантностью. Разли¬чают полную пенетрантность (когда аллель проявляется у всех осо¬бей) и неполную пенетрантность (не проявляется у части особей). Количественно пенетрантность выражают в процентах - долей числа особей, у которых данный аллель проявился в признаке, к общему числу носителей этого аллеля, который потенциально способен реа¬лизоваться в этот признак. Например, наследуемость групп крови у россиян имеет сто про¬центную пенетрантность, эпилепсия - эпилепсия -67%, сахарный диа¬бет - 65%, Пенетрантность отосклероза - 30%. Это означает, что лишь 3/10 особей, имеющих в своем генотипе хотя бы один доминант¬ный аллель, определяющий возникновение отосклероза, будут стра¬дать этим заболеванием. Пенетрантность и экспрессивность следует иметь в виду при изучении наследственности человека. Следует помнить, что гены, контролирующие патологические признаки, могут иметь различную пенетрантность и экспрессивность т.е. проявляться не у всех носи¬телей аномального гена. У болеющих степень болезненного состояния может быть неодинакова. Изменяя условия среды, можно влиять на проявление признаков. Следовательно отягощенная наследственность не обязательно должна проявляться. Многое зависит от условий, в которых находится человек. В ряде случаев заболевание, как фено¬типическое проявление наследственной информации, можно предотвра¬тить соблюдением диеты или приемом лекарственных средств. Таким образом наследственная патология не носит фатального характера. Патология наследственности, как и всякая другая болезнь,- это нарушение жизнедеятельности организма. Все наследственные болезни характеризуются двумя особенностями. Во-первых, они возникают в результате изменения генетического кода. Во-вторых, они передают¬ся от родителей потомкам. Исключение составляют так называемые летальные, сублетальные и гипогенитальные наследственные болезни. Эти болезни не передаются потомству потому что:
1.заканчиваются смертью во внутриутробной стадии развития плода или вскоре после рождения ("летальные"),
2.заканчиваются смертью после рождения или позже, но до по¬лового созревания ("сублетальные"),
3.сочетаются с бесплодием ("гипогенитальные).
Возникают эти формы наследственных болезней у потомков здо¬ровых родителей в связи с появлением у последних мутагенных га¬мет, которые впоследствии подвергаются оплодотворению и образуют зиготу, несущую "патогенный" ген. Частота появления мутантных га¬мет, как правило, увеличивается с возрастом родителей. С наследственными болезнями сходны по клиническим проявлени¬ям ненаследственные врожденные или приобретенные в раннем детском возрасте болезни (фенокопии). Отличительный признак врожденных болезней - появление их к моменту рождения. Если наследственные болезни возникают в результате гаметных мутаций, то врожденные - в результате воздействия патогенных факторов на эмбрион – плод, и следовательно, являются приобретенными внутриутробно во время бе¬ременности или при прохождении через родовые пути во время родов. Примерами наследственных болезней и их фенокопий являются следующие. Гаргоилизм характеризуется накоплением избыточных количеств ганглиозидов (сиалогликолипидов) в тканях всех органов. У больных отмечается карликовый рост, большая уродливая голова ,наличие ка¬таракты, глухота, кифоз. Это заболевание может быть наследствен¬ным. Наследование рецессивное, аутосомно или сцепленное с Х-хро¬мосомой. Как фенокопия встречается у детей, рожденных от больных алкоголизмом. Гипотиреоз наследуется как аутосомный рецессивный признак, встречается как фенокопия в районах, где питьевая вода бедна йо¬дом. Ранняя глухота наследуется как рецессивный или доминантный признак, встречается как фенокопия у детей, рожденных женщинами, во время беременности переболевшими краснухой. Катаракта наследуется как доминантный аутосомный признак, встречается как фенокопия (врожденная болезнь) у детей рожденных женщинами переболевших краснухой или подвергшихся во время бере¬менности облучению. И т.д. Причины наследственных болезней Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, назы¬вают мутагенами, так как они реализуют свое действие посредством мутаций. На сегодня известно три главных группы мутагенов. Это физи¬ческие и химические мутагены. К первым относят радиоактивное из¬лучение, в том числе и УФ, ко вторым - некоторые группы химичес¬ких соединений. Среди них в первую очередь следует назвать:
1)алкилирующие соединения (например, иприты сернистый и азо¬тистый),
2)перекиси
3)альдегиды
4)азотистую кислоту
5)антиметаболиты, в том числе аналоги оснований ДНК
6)соли тяжелых металлов
7)красители со свойствами оснований
8)соединения ароматического ряда
9)некоторые лекарства (цитостатики - циклофосфамид, митоми¬цин С, 5-фторурацил; акрихин, кофеин, мышьяк, ртутные соединения и др.)
10)гербициды и пестициды и др.вещества.
Третью группу мутагенов составляют биологические мутагены. К ним относят некоторые вирусы и токсины ряда организмов, особенно плесневых грибов.
Патогенез наследственных болезней
Начальным звеном патогенеза наследственных болезней является мутация. Под мутацией понимают изменения структуры гена, хромосо¬мы или их числа. Мутации ведут к появлению анального гена, кото¬рый вызывает появления новых наследственных признаков. Мутации по причине возникновения делятся на "спонтанные" и индуцированные. Спонтанные мутации возникают под влиянием часто не идентифицированных факторов внешней среды или в результате нормальных физиологических и биохимических процессов в самом ор¬ганизме. Во втором случае мутации вызывают каким-либо специальным воздействием экзогенных мутагенов, обычно у экспериментальных жи¬вотных. По характеру изменения наследственного материала различают геномные, хромосомные и генные. Геномные мутации обусловлены из¬менением числа хромосом в клетках. Все виды геномных мутаций мож¬но обнаружить с помощью светового микрокопирования клеток в ме¬тафазе клеточного цикла. Хромосомные мутации сопровождаются изменением структуры хро¬мосом (выявляются микроскопически). Этот вид называют еще хромо¬сомными перестройками или аберрациями. Выделяют два основных типа аберраций - внутрихромосомные и межхромосомные. К внутрихромосом¬ным аберрациям относят делеции (нехватки), дупликации (удвоения) и инверсии (перевороты). При межхромосомных перестройках негомо¬логичные хромосомы обмениваются участками, т.е. происходит трас¬локация наследственного материала. Генные мутации заключаются в изменении химической структуры самих генов и они не различимы с помощью микроскопов. Мутации вы¬зывают нарушения последовательности нуклеотидов в ДНК и это ведет к искажению наследственной информации и синтезу дефектных струк¬турных белков или ферментов. Генные мутации возникают вследствие:
1)замены пары нуклеотидов на другую;
2)вставки дополнительной пары нуклеотидов
3)потери одной пары или целого блока пар нуклеидов.
Все генные мутации можно подразделить на доминантные и ре¬цессивные. Доминантные мутации проявляются фенотипически уже в первом поколении. Рецессивные генные мутации укрыты в гетерозиго¬тах, поэтому могут накапливаться в популяциях в большом количест¬ве. Все мутации могут быть благоприятными, нейтральными и небла¬гоприятными - летальными и полулетальными. Первые повышают жиз¬неспособность носителей, вторые ее не изменяют, а третьи приводят организм к гибели на определенных этапах онтогенеза. В результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом. Реализация действия аномального гена - завершающее звено патогенеза наследственных болезней. Классификация наследственной патологии
1. По способу приобретения наследственные болезни делятся:
1) унаследованные
2)спорадические
2. Клиническая классификация.
Поскольку с наследственными болезнями имеют дело врачи всех специальностей, наследственная патология может классифицироваться в соответствии с медицинскими специальностями ( наследственные болезни в офтальмологии, психиатрии, кардиологии, дерматологии, педиатрии, гастроэнтерологии и т.д.) В руководствах по клиничес¬кой генетике их классификация проводится по клиническому принци¬пу :по преимущественно поражаемой системе органов. Однако такая классификация весьма условна, поскольку даже моногенно детермини¬руемые болезни вследствии плейотропного действия генов, затраги¬вают многие органы и системы и, следовательно, являются многосис¬темными.
Общепринятой в настоящее время является генетическая класси¬фикация.
1) генные заболевания
2)хромосомные болезни
3)болезни с наследственной предрасположенностью
4)генетические болезни соматических клеток
5) несовместимость матери и плода