Выделение медиаторов воспаления.

При повреждении функционального элемента наблюдается осво­бождение или активация целого ряда физиологически активных ве­ществ, получивших название медиаторов воспаления. Этот процесс составляет основу второго внутреннего признака воспаления. По происхождению медиаторы воспаления необходимо разделить на:

1. Вещества, происходящие из клеток (и следовательно из тка­ней) - клеточные. К ним относится гистамин, серотонин, катионные белки, лизосомальные ферменты, лимфокины, простагландины, цикли­ческие нуклеотиды.

2. Вещества, формирующиеся в жидких средах организма, в частности, в крови. (Это вещества входящие в калликреин-кининовую систему, комплимент-связывающую и свертывающую систему крови).

По направлению их действия медиаторы можно также разделить на две группы:

1. Вещества, увеличивающие проницаемость сосудов.

2. Вещества, обладающие хемотаксическим действием на лейко­циты и (или) участвующие в механизмах фагоцитоза.

По своей природе медиаторы воспаления объединены в следующие группы:

1. Биогенные амины ( в частности гистамин и серотонин). Гистамин (основные источники - базофилы, тучные клетки). Фармакологические свойства гистамина сводятся к 3 основным особенностям:

а) сокращение гладких мышц;

б) расширение микрососудов ( в малых дозах вызывает расшире­ние артериол, в больших - сужение венул);

в) стимуляция секреции некоторых желез.

Серотонин (содержится у человека в тромбоцитах, хромаффинных клетках слизистой оболочки кишок, а также в некоторых нервных структурах) реализует свое действие через серотонинергичекие ре­цепторы, вызывая:

-сужение венул;

-увеличение проницаемости стенки сосудов;

-боль;

-тромбообразование.

Механизм влияния гистамина и серотонина на проницаемость со­судов сводится к тому, что под влиянием этих веществ происходит сокращение эндотелиальных клеток сосудистой стенки, что приводит к образованию (или увеличению) щелей между ними.

2. Активные полипептиды и белки. К этой группе относится ряд веществ:

1. кинины: брадикинин, каллидин - это группа нейровазоактив­ных полипептидов, образующихся в результате каскада биохимических реакций начинающихся с активации фактора Хагемана. Плазменные ки­нины оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных артериол и увеличивая проницаемость стенки капилляров. Кроме того, они вызы­вают типичные для воспаления зуд и боль. При воспалении кинины влияют на реологические свойства крови.

2. Компоненты системы комплимента, т.е. системы сывороточных белков - одного из важнейших факторов естественного иммунитета. Активация системы комплимента осуществляется при помощи ферментов и с участием IgG и IgM. Компоненты системы комплимента С_3а и С_5а вызывают выделению гистамина, повышают проницаемость сосудистой стенки, а также обладают опсонизирующим действием, стимулируя хе­мотаксис ПЯЛ.

3. Ферменты (преимущественно лизосомального происхождения); их основной источник - нейтрофилы, а также другие фагоциты и клетки пораженных тканей. В начале воспаления ферменты вызывают разрыхление и разрушение соединительнотканных муфт вокруг микро­сосудов и межклеточного вещества сосудистых стенок, способствуя тем самым вазодилятации, повышению проницаемости сосудов, разви­тию отека и эмиграции лейкоцитов, микроторомбообразованию. На поздних стадиях воспаления благодаря ферментам происходит очище­ние очага воспаления от погибших клеток и тканей.

4. Лейкоцитарные факторы белковой природы, к которым отно­сятся:

а)катионные белки гранулоцитарного происхождения (помимо увеличения проницаемости сосудов активизируют освобождение гиста­мина из лаброцитов, обладают пирогенной активностью, вызывают ад­гезию лейкоцитов к эндотелию);

б) интерлейкин-1 (ИЛ-1) вырабатывается преимущественно моно­цитами (вызывает эмиграцию лейкоцитов; увеличивает синтез простаг­ландинов эндотелиальными клетками; увеличивает адгезивность эндо­телия; дестабилизирует лизосомы ПЯЛ; активирует свертывание крови; обладает выраженной пирогенной активностью);

в)монокины (вырабатываются макрофагами). К ним кроме указан­ного ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фактор, интерферон, фак­тор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.

г) лимфокины - полипептиды, продуцируемые стимулированными лимфоцитами. Наиболее изученными из них являются фактор, угнетаю­щий макрофаги, мокрофагактивирующий фактор, ИЛ-2. Лимфокины коор­динируют взаимодействие нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, регулируя, таким образом, воспалительную реакцию в целом.

Производные полиненасыщенных жирных кислот (арахид., линолевой), входящих в состав фосфолипидов мембран. К ним отно­сятся:

1.Простагландины, В развитии воспаления медиаторную функцию могут выполнять различные типы простагландинов, в том числе:

а) простагландины типа Е, которые способны вызывать расшире­ние сосудов, увеличивать проницаемость сосудистых мембран, стиму­лировать эмиграцию гранулоцитов, раздражать болевые рецепторы.

б)простациклин (простагландин I₂ - продукт циклооксигеназно­го превращения арахидоновой кислоты; основной источник - эндотели­альный клетки):

- обладает выраженным вазодилататорным действием,

- препятствует тромбообразованию,

- оказывает слабое фибринолитическое действие.

2.Тромбоксаны - продукты циклооксигенезного превращения ара­хидоновой кислоты (основной источник - тромбоциты):

- стимулируют тромбообразование;

- вызывают вазоконстрикцию;

- способствуют агрегации клеток крови.

3.Лейкотриенты (ЛТ) - продукты липоксигеназного превращения арахидоновой кислоты (источник - нейтрофилы, эозинофилы, а также Т-лимфоциты и, очевидно, лаброциты), в основном лейкотриен В₄:

- оказывают выраженное стимулирующее действие на эмиграцию лейкоцитов;

- увеличивают проницаемость мембран.

4.Продукты свободнорадикального перекисного окисления липи­дов участвуют в процессах обновления и модификации клеточных мембран, биосинтеза простагландинов и лейкотриенов, влияют на ак­тивность ферментов, дестабилизируя лизосомы, определяют эффектив­ность заключительных этапов фагоцитарной реакции.

Ряд исследователей к медиаторам воспаления относят нейроме­диаторы (норадреналин, адреналин) нуклеиновые кислоты, активные формы кислорода, гепарин, кейлоны, антикейлоны и др.

Экссудация (от лат. exsudatio - выпотевание). Этот компонент воспаления включает в себя триаду:а) сосудистые реакции и измене­ния кровообращения в очаге воспаления; б)выход жидкой части крови из сосудов - собственно экссудацию; в)эмиграцию (от лат. emigratio - выселение) - выход лейкоцитов в очаг воспаления и развитие фа­гоцитарной реакции.

Динамика сосудистых реакций и изменения кровообращения при развитии воспаления стереотипна:

1.кратковременный рефлекторный спазм,

2.артериальная гиперемия

3.венозная гиперемия

4.престаз

5.стаз

1.вначале возникает кратковременный рефлекторный спазм арте­риол и прекапилляров с замедлением кровотока, который длиться в среднем до 5 минут, и бывает далеко не всегда. Кратковременный спазм сосудов возникает в самом начале действия воспалительного агента на сосудодвигательные нервы через аксон-рефлексы или цент­ральную нервную систему. При этом хотя вазоконстрикторный эффект выражен более, чем вазодилятаторный, он исчезает скорее вазодиля­таторного. Медиатор симпатической иннервации артериол норадрена­лин - разрушается моноаминооксидазой, количество которой увеличи­вается в воспаленной ткани.

2.затем развивается артериальная гиперемия (вследствие выде­ления БАВ (ацетилхолина, правда, одновременно растет концентрация холинэстеразы, гистамина, серотонина, брадикинина и др.; действия

самого возбудителя; ацидоза, гиперкалийионии, разрушения сое­динительнотканных муфт вокруг сосудов ).

3. венозная гиперемия. Эта реакция микроциркуляторного русла обусловлена несколькими причинами:

а) Параличом сосудистого нервно-мышечного аппарата под влия­нием биохимических и физико-химических изменений.

б) Усилением чувствительности венул к констрикторным стиму­лам.

в) Механическим препятствием для оттока крови, вызванным сдавливанием мелких вен экссудатом,

г) Сопротивлению кровотоку из-за шероховатости стенки вследствии краевого стояния лейкоцитов, набухания эндотелия

д) Сгущением крови.

е) Вследствие микротромбоза вен и лимфатических сосудов.

4.развиваются престаз (толчкообразный кровоток, маятникообразное движение крови)

5 Стаз - остановка кровотока. В результате стаза формиру­ется своеобразный барьер, обеспечивающий ограничительную функцию очага воспаления.

Выход жидкой части крови в очаг воспаления (собственно экс­судация) происходит вследствие резкого усиления процесса фильтра­ции и микровезиркулярного транспорта. Причина экссудации - повы­шение проницаемости сосудов. При этом могут быть поражены либо какие-то определенные сосуды, либо все сосуды терминального ложа. Транспорт жидкости зависит также и от физико-химических измене­ний, происходящих по обе стороны сосудистой стенки. Гиперонкия и гиперосмия создают ток жидкости в воспаленную ткань. Накопление избытка жидкости в тканях связано со снижением процесса резорбции из-за увеличения венозного давления. Экссудат как воспалительная жидкость в отличие от транссудата содержит большое количество белка (не менее 3-5%), ферментов, иммуноглобулины, клетки крови, остатки тканевых элементов. Благодаря экссудации происходят отг­раничение очага воспаления, разбавление токсинов и продуктов рас­пада тканей, осуществляется защита от флорогенных факторов и пов­режденных клеток с помощью ферментов и иммуноглобулинов.

Эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления начинается с их крае­вого (пристеночного) стояния, которое может продолжаться несколь­ко десятков минут. Затем гранулоциты (через межэндотелиальные ще­ли) и агранулоциты (путем трансэндотелиального переноса) проходят через сосудистую стенку и продвигаются к объекту фагоцитирования. амебоидное движение лейкоцитов возможно благодаря обратимым изме­нениям состояния их цитоплазмы (взаимоперехода геля в золь - тик­сотропии) и поверхностного натяжения мембран, обратимой "полимери­зации" сократительных белков - актина и миозина и использования энергии АТФ анаэробного гликолиза. Направленное движение лейкоци­тов объясняется накоплением в очаге воспаления положительных хе­моаттрактантов - белков, полипептидов, продуктов жизнидеятельнос­ти микробов (хемотаксис), а также развитием условий для гальвано­таксиса, гидротаксиса, тигмотаксиса (от греч. thigma - прикоснове­ние).

ФАГОЦИТОЗ - эволюционно выработанная защитно-приспособительная реакция организма, заключающаяся в узнавании, активном зах­вате (поглощении) и переваривании микроорганизмов, разрушенных клеток и инородных частиц специализированными клетками - фагоци­тами. К ним относятся ПЯЛ (в основном нейтрофилы), клетки системы фагоцитирующих мононуклеаров (моноциты, тканевые макрофаги),а так­же клетки Купфера в печени, мезангиальные клетки почек, глиальные клетки в ЦНС и др.). Различают 4 стадии фагоцитоза: 1)сближение фагоцита с объек­том; 2)прилипание (аттракция, адгезия); 3)захват фагоцитируемого объекта; 4)внутриклеточное положение и переваривание объекта. В процессе узнавания большую роль играют особые компоненты сыворот­ки крови - опсонины, которые являются молекулярными посредниками при рецепторном взаимодействии фагоцитов с микроорганизмами. Ос­новная роль при поглощении принадлежит сократительным белкам, способствующим образованию псевдоподий. Параллельно с поглощением (и даже еще при продвижении фагоцита) в нем происходит образова­ние токсичных для микробов активных форм О₂ - перекиси водорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона (так называемый респираторный взрыв). Фермент миелопероксидаза усиливает их дейс­твие, а защита фагоцита от них обеспечивается супероксиддисмута­зой, каталазой и в реакциях гексозомонофосфатного шунта.

Пролиферация (от лат. proliferatio - размножение). В очаге воспаления размножаются и созревают местные тканевые элементы, преимущественно соединительнотканные (редко эпителиальные) с пос­ледующим замещением поврежденного участка ткани. Заключительный этап пролиферации - вторичная инволюция рубца, когда лишние колла­геновые структуры лизируются, удаляются и остается лишь то их ко­личество, которое необходимо для адекватного завершения воспали­тельного процесса. Ход пролиферации находится под контролем многих факторов:

1)фибробласты синтезируют проколлаген и в то же время секре­тируют коллагенезу, расщепляющую коллаген. Между этими процессами существует взаимодействие по типу ауторегуляции. Нарушение этой регуляции может приводить к развитию склеропатий;

2)фибробласты образуют фибронектин, который детерминирует миграцию, пролиферацию и адгезию клеток соединительной ткани;

3)макрофаги в завершающей стадии воспаления секретируют осо­бый фактор стимуляции фибробластов, увеличивающий их размножение и адегезивные свойства;

4)мононуклеары крови человека выделяют лимфокины и моноки­ны, ингибирующие пролиферацию фибробластов и образование коллаге­на;

5)макрофаги секретируют простагландины группы Е, которые мо­гут потенцировать рост путем усиления кровоснабжения в регенери­рующей ткани;

6)нейтрофилы способны продуцировать тканеспецифические инги­биторы - кейлоны и антикейлоны - стимуляторы пролиферации, взаи­модействующие по типу обратной связи;

7)кортикостероиды: глюкокортикоиды тормозят регенерацию, сни­жают чувствительность макрофагов к лимфокинам и тем самым тормо­зят секрецию коллагена; минералокортикоиды стимулируют регенера­торный процесс;

8)циклические нуклеоиды: цАМФ ингибирует митотическую актив­ность клеток; цГМФ, напротив, является стимулятором пролиферации.

Как известно, одной из самых простых моделей повреждения яв­ляется механическое, после которого в связи с дефектом тканей (раной) развивается воспалительная реакция большей или меньшей степени. Поэтому восстановительную стадию воспаления лучше всего рассмотреть на модели раневого воспаления. Если иметь в виду зоны, связанные с кожей и подкожно жировой клетчаткой, то процесс заживления обычно делиться на четыре ста­дии: 1) эпителизация, 2)стягивание раны, 3) синтез фиброзного белка, 4) реконструкция соединительной ткани. При заживлении ран увеличивается потребление кислорода, за­висящее от активации метаболических процессов под влиянием фер­ментных систем, подобных оксигеназе, пролингидроксилазной систе­ме, гидроксилазе и др. окислительных ферментов. Сильно повышается потребление углеводов, жиров, аминокислот, минеральных солей и воды. В случае заживления травматического повреждения кожи и под­кожных тканей вторичным натяжением имеется заполнение имеющегося дефекта грануляционной тканью, основой которой, помимо юной сое­динительной ткани и клеток крови, являются восстанавливающиеся микрососуды, по преимуществу капилляры.

ВИДЫ ВОСПАЛЕНИЯ

В зависимости от характера доминирующего местного процесса различают альтеративное, экссудативное и пролиферативное.

При алльтеративном воспалении преобладают повреждение, дист­рофия, некроз. Чаще всего этот вид воспаления развивается в па­ренхиматозных органах и тканях при инфекционных заболеваниях, протекающих с выраженной интоксикацией (творожистый некроз надпо­чечников или легких при туберкулезе).

Экссудативное воспаление характеризуется преобладанием мик­роциркуляторных расстройств с экссудацией и эмиграцией над процес­сами альтерации и пролиферации. По характеру экссудата различают серозное, фибринозное, геморрагическое, гнойное и смешанное вос­паление.

Пролиферативное или продуктивное воспаление характеризуется тем, что при нем доминирует размножение клеток и разрастание сое­динительной ткани. Альтеративные и экссудативные явления выражены слабо. В воспаленной зоне возникают клеточные инфильтраты, кото­рые в зависимости от характера скопившихся клеток подразделяют на инфильтраты круглоклеточные (лимфоциты, гистиоциты), плазмокле­точные, эозинофильно-клеточные, эпителиодно-клеточные, макрофа­гальные. При воспалении клетки с законченным циклом развития (зрелые) погибают, мезенхимальные же клетки претерпевают транс­формацию и дифференцировку, в результате чего образуется молодая соединительная ткань. Она проходит все стадии развития, в итоге чего орган или часть его пронизывается соединительнотканными тя­жами. На поздних стадиях воспаления это может привести к циррозу.

Пролиферативное воспаление развивается при переходе острого воспаления в хроническое, либо первично хроническом. Этот вид воспаления характерен для туберкулеза, сифилиса, лепры, ревматиз­ма, для гранулоцитарного воспаления при брюшном и сыпном тифе, васкулитах различной этиологии, для длительного раздражения кожи химическими веществами, вокруг внедрившихся в ткань животных па­разитов (трихинеллы, цистерики и др.) и инородных тел. По течению воспаление различают острое, подострое, хроническое.

Острое воспаление характеризуется небольшой продолжитель­ностью и достаточно выраженной интенсивностью. По характеру сосу­дисто-тканевой реакции обычно является экссудативным. Роль основ­ных эффекторов в его патогенезе играют ПЯЛ.

Хроническое воспаление характеризуется большой длительностью и слабой выраженностью. По тканевой реакции чаще всего это проли­феративное воспаление, с развитием гранулем. Ведущая роль в пато­генезе принадлежит макрофагам и лимфоцитам.

Хроническое воспаление может быть вторичным (в случае если фактор, вызвавший воспаление продолжает существовать) и первичным.

Подострое воспаление занимает промежуточное положение.

Воспаление может быть неспецифическим и специфическим. Все о чем мы с Вами говорили ранее.

СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Специфическое воспаление имеет характерные признаки: 1)каж­дый вид специфического воспаления вызывается определенным возбу­дителем; 2)по ходу специфического воспаления происходит смена тка­невых реакций, определяющаяся иммунологической перестройкой орга­низма; 3)специфическое воспаление имеет хроническое, волнообраз­ное течение, при котором периоды затихания процесса сменяются пе­риодами обострения; 4) при специфическом воспалении преобладает продуктивная тканевая реакция и происходит развитие гранулемы - наиболее яркого морфологического признака специфичности; 5) по ходу развития специфического воспаления закономерно появление некроза: а)первичного, возникающего при преобладании альтеративной тканевой реакции и без предшествующих клеточных реакций ; б)вто­ричного, возникающего на фоне предшествующей экссудативной или продуктивной тканевой реакции. Все эти признаки специфического воспаления придают ему осо­бые черты, среды которых важное значение имеют развитие гранулемы, хроническое, волнообразное течение и образование по ходу воспале­ния некроза. Эти черты как бы объединяют все виды специфического воспаления, но в то же время позволяют различать их по строению гранулем и темпам развития воспалительного процесса. Более под­робно морфологические различия Вы будете рассматривать на патана­томии. Специфическое воспаление вызывается несколькими видами бак­терий: микобактерий туберкулеза, бледной трепонемой (сифилис), ми­кобактерией лепры, бациллой Волковича - Фриша (склерома),бациллой сапа.