Патфизо / Белова Л. А / Опухолевй рост

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ
Рак называют болезнью века. Именно в ХХ столетии резко уве¬личился удельный вес злокачественных новообразований в общей структуре заболеваемости и смертности населения. Чтобы иметь представление, насколько серьезна проблема злокачественных ново¬образований, приведем некоторые данные статистики. В большинстве промышленно развитых странах злокачественные новообразования сто¬ят на втором месте по причинам смертности людей, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. В целом по планете по причинам смертности они стоят на третьем месте ( в Африке реже встречается рак). Каждые 15 минут на земном шаре умирает 1000 человек: из них 270 - от сердечно-сосудистых заболеваний, 206 - от несчастных случаев, 154 - от злокачественных новообразований.
Заболеваемость злокачественными новообразованиями довольно быстро росла с начала века примерно до начала 70-х годов, а затем стабилизировалась. Это особенно касается опухолей системы дыха¬ния. Так в Англии с 1900 по 1953 год число смертных случаев от рака легкого увеличилось в 43 раза, в СССР за последние 50 лет - в 10 раз. По данным ВОЗ в развитых странах каждый 5 человек уми¬рает от рака.
Чем же обусловлен рост количества злокачественных новообра¬зований?
1. Улучшение диагностики. Сейчас медики располагают доста¬точно современными рентгеновскими установками, сложной аппарату¬рой и разносторонними методами исследования, позволяющими выяв¬лять многие формы рака в ранние сроки его развития. Лет 50-70 это было практически невозможно.
2.Более тщательный учет онкологических больных. Статистике и учету заболеваемости и смертности от рака в настоящее время в ми¬ре уделяется очень большое внимение.
3. Третья причина - увеличение средней продолжительности жизни. В возрасте 70 лет мужчины имеют в 100 раз, а женщины - в 70 раз больше шансов заболевать раком, чем в 30 лет.
4. Четвертым существенным фактором роста количества онколо¬гических больных является загрязнение окружающей среды химически¬ми и физическими канцерогенами в связи с развитием промышленнос¬ти, особенно химической атомной энергией, испытаниями атомного оружия, применение в народном хозяйстве и медицине различного ро¬да изотопов. Однако не следует думать, что опухоли представляют собой нечто новое в эволюции, т.е. является болезнью современности. Это не так. Ископаемые останки животных говорят, что ещё у диназав¬ров, живших десятки миллионов лет назад встречались опухоли, а исследование египетских мумий показало, что 2-3 тысячи лет назад у человека встречались все основные признаки современной опухоле¬вой болезни. Существует много определений опухолевого роста, но наиболее удачным является определение Л.М.Шабада.
Опухоль (лат. tumor), бластома (лат. в Lastoma), новообразо¬вание (греч.neoplasmf) , по Л.М.Шабаду, "есть избыточное,продол¬жающееся после прекращения действия вызвавших его причин, некоор¬динированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференци¬ровки роста и передающих эти свойства своим производным". Это определение Л.М.Шабада содержит много весьма важные от¬личительные особенности опухолевого роста. В нем подчеркивается, что опухоль есть не только избыточное разрастание тканей, но что это разрастание продолжается и после прекращения действия вызвав¬щих его причин, т.е. опухоль растет беспредельно. Это опухолевый рост существенно отличается от других форм патологии тканевого роста, ткаких, например, как гипертрофия, гиперплазия, регенера¬ция. Опухолевый рост в отличие от других форм тканевого роста не¬координирован с организмом, не соответствует запросам и потреб¬ностям целостного организма, в силу чего с самого начала является процессом патологическим, а не физиологическим. Атипизм клеток опухоли, снижение уровня их дифференцировки - еще одна весьма важная и существенная особенность этой патологии. И наконец, в определении говорится, что ткань, ставшая на путь опухолевого роста, клетки, подвергшиеся опухолевой трансформации, размножа¬ясь, дают клетки, себе подобные, т.е. передают приобретенные в ходе опухолевой трансвормации свойства дочерним пололениям. Иначе говоря, опухоль растет "сама из себя", не вовлекая в этот процесс окружающие здоровые ткани. Большинство опухолей возникает из одной единственной транс¬формированной клетки, т.е. опухоли моноклонального происхождения. Принято делить опухоли на доброкачественные и злокачествен¬ные. Доброкачественные опухоли растут медленно, по мере увеличе¬ния сдавливают и раздвигают окружающие ткани, поэтому они относи¬тельно легко удаляются хирургическим путем и обычно после этого рецидивируют. Такая форма роста называется экспансивный. Доброка¬чественные опухоли не метастазируют, т.е. не происходит отрыв клеточных элементов, которые могли бы создать новые очаги опухо¬лей в других органах. Для злокачественных опухолей характерен инфильтрирующий, ин¬вазивный и деструктивный рост, при этом они прорастают в окружаю¬щие ткани, поэтому их удаление затруднено. По мере роста часть клеток первичной опухоли отрываются и разносятся по кровеносным и лимфатическим сосудам в другие органы, где дают начала образова¬нию нового опухолевого узла. Этот процесс называется метастазиро¬ванием. Метастазирование приводит к разрушению, повреждению того органа или ткани, которое послужило местом имплантации метастаза. Злокачественная опухоль, если ее не лечить, довольно быстро при¬водит к гибели организма. Лечение же этих опухолей в том числе и хирургическое, в силу инфильтративного роста и местастазирования очень сложно и зачастую неэффективно. Часто при злокачественных опухолях развивается кахексия. Особенности злокачественных опухолей в большей степени опре¬деляется свойствами ее клеток. Как Вы знаете, опухолевые клетки являются потомками нормальных клеток организма. Однако в процессе малигнизации - опухолевого перерождения - клетки приобретают ряд свойств делящих их патогенными. Этими свойствами являются авто¬номность, утрата способности к дифференцировке, способность к беспредельному размножению, клеточный и тканевый атипизм.
1. Автономность и нерегулируемость роста опухоли - это стро¬го обязательный, универсальный признак любой опухоли: злокачест¬венной и доброкачественной. Независимость клеток опухоли от внут¬ренних факторов относительна. Разные поухоли обладают разной сте¬пенью автономности к тому иному регулирующему механизму. Чем выше злокачественность опухоли, тем большую степень автономности она имеет.
Бесконтрольная, избыточная пролиферация клеточных элементов опухоли вовсе не означает, что деление опухолевых клеток происхо¬дит со скоростью, превращающей скорости деления гомологических клеток здоровой ткани. Некоторые здоровые ткани (напр. регенера¬ция печени) растут намного интенсивнее, чем любая самая злока¬чественная опухоль. Но для опухоли характерно независимость ско¬рости роста от интегративных, регулируемых влияний целостного ор¬ганизма. Причем по мере эволюции опухоли нерегулируемость её ор¬ганизмом усугубляется и охватывает все больше число сторон жизне¬деятельности клеток. С чем же связана эта бесконтрольная и беспредельная пролифе¬рация размножение? Каковы её причины? Вопросы эти до конца не ре¬шены, но однако и те сведения, которыми располагают ученые, поз¬воляют приблизиться к пониманию этих явлений. Во-первых, у опухолевой клетки отсутствует лимит клеточного деления Хейфлика. Дело в том, что в организме способность клеток нормальной ткани к делению ограничена. Предел возможной кратности удвоения клеточной массы, после которого деление прекращается и клетки погибают. Для фибробластов новорожденного человека, напр., составляет 50. Деление понижается по мере старения организма. Клетки злокачественных опухолей размножаются практически бескон¬ца, многие и многие годы не старея. Во-вторых, опухолевые клетки характеризуются нарушением то¬поингибиции роста, т.е. торможением размножения, зависящей от плотности клеточной популяции, в которой клетка находится. В нор¬ме количество клеток достигнув определенной плотности перестают размножаться, а опухолевые клетки перестают размножаться только при достижении очень большой плотности клеточной популяции. В третьих, у опухолевых клеток значительно понижено свойство контактного торможения или сдерживающего деление влияния соседних клеток. Дело в том, что клетки нормальных тканей растут монослой но, так как при достижении определенной плотности популяции, кон¬такте с соседними клетками дальнейшее деление прекращается. Рако¬вые клетки, размножаясь, образуют многослойные образования, и при встрече с нормальными клетками не останавливаются в своем продол¬жении, могут мигрировать в глубь нормального органа. Это наруше¬ние механизмов коллективного поведения опухолевых клеток лежит в основе инфильтративного роста злокачественных опухолей. В-четвертых, важную роль в бесконтрольной пролиферации опу¬холевых клеток имеет значение снижение в ткани опухоли количества кейлонов - веществ, которые вырабатываются зрительными клетками и подавляют пролиферацию клеток. Кейлоны специфичны для каждой тка¬ни, но не обладают выдовой специфичностью. В опухолях содержание кейлонов ничтожно мало. Основным местом нарушения опухолевых клеток, по-видимому, патологическое поведение опухолевых клеток связано с изменением структуры и свойств клеточной мембраны и её рецепторов, дают опу¬холевым клеткам преимущество по сревнению с нормальными. Клеточ¬ная мембрана - главный регулятор деления клеток. От её состояния зависит интенсивность поступления в клетку веществ ускоряющих или блокирующих процесс клеточного деления.
2. Снижение уровня дифференцировки опухолевой ткани или анаплазия означает, что опухолевые клетки прерывают свое развитие на одной из ранних стадий, оставаясь недифференцированной. При этом она в этой или иной степени устрачивает способность синтези¬ровать и вещества характерные для взрослых клеток. Напр., миофиб¬риллы, специфические ферменты с помощью которых клетка выполяла свою функцию в организме. Однако при этом опухолевая клетка сох¬раняет все те структуры, необходимые для своего существования. Различают несколько видов анаплазии - морфологическую, био¬химическую, биофизическую, функциональную и иммунологическую. Морфологическая или тканевая и клеточная анаплазия тесно связана с атипизм клеток опухоли. Злокачественные клетки отлича¬ются от исходных размерами, формой, количеством внутриклеточных органелл. Наряду с клеточным атипизмом имеется и тканевый ати¬пизм. Это проявляется в том, что в опухолях нарушено нормальное соотношение стромы и паренхимы, нарушается взаиморасположение клеток в пространстве. Нпар., в опухолях из железистой ткани, аденскарциномах резко искажается форма, размеры железистых ячеек, выводные протоки могут отсутствовать или заканчиваться слепо. Кроме морфологической анаплазии клеток происходит и функцио¬нальная анаплазмия - полная или частичная утрата клетками способ¬ности вырабатывать специфические продукты - гормоны, секреты, а иногда наоборот, наблюдается усиленная выработка. Функциональная анаплазия сопровождается биохимической анаплазие - утрата клетка¬ми биохимических компонентов, особенно ферментов, участвующих в синтезе тех или иных метаболитов. Вариантом биохимической анапла¬зии является иммунологической анаплазия - изменение антигенного состава опухолевых клеток. Степень анаплазии клеток, так же как и степень автономности опухоли могут сильно отличаться. Так, в некоторых случаях опухоли возникшие из клеток желез внутренней секреции продолжают синтези¬ровать гормоны. Клетки некоторых фибросарком - опухолей соедини¬тельной ткани продолжают вырабатывать коллагеновые и ретикулярные волокна, в то время как более анаплазированные виды сарком эти волокна не образуют.
3. Наследуемость изменений - следующая важная биологическая особенность опухолевых клеток. Она заключается в том, что клетка, подвергшаяся опухолевой транформации, при размножении передает приобретенные ею в ходе трансформации свойства своим производс¬тным. Т.е. в процессе размножения опухолевых клеток образуется клон клеток характерный для опухоли, который и дает начало опухо¬левому росту.
4. Инвазивный и деструктивный рост. Инвазивный, инфильтра¬тивный и деструктивный рост - оснойно критерий злокачественности, позволяющий с достаточной степенью уверенности отличить злока¬чественную опухоль от доброкачественной. Клетки злокачественной опухоли прорастают и разрушают здоровые ткани в отличие от добро¬качественной, которая растет экспансивно, отодвигая, сдавливая ткань. Выяснению механизмов инвазивного и деструктивного роста пос¬вящено большое количество работ, но вопрос этот до сих пор оста¬ется не совсем ясным. Беспорно одно, что причины такого роста связаны с самими опухолевыми клетками. Высказывается мнение, что опухоль выделяет протеолитический фермент или токсические вещест¬ва, убивающие или разрушающие клетки нормальной ткани. Полагают, что в опухоли увеличен синтез лизосомальных ферментов, которые поступают в окружающую ткань через измененную мембрану или осво¬бождаются при гибели опухолевых и здоровых клеток. Гибель здоро¬вых клеток происходит из-за голодания, так как опухолевые клетки более интенсивно улавливают глюкозу, аминокислоты и т.д. С деструктивным и инвазивным ростом очень тесно связано ещё одно св-во злокачественной опухоли - способность к метастазирова¬нию.
5. Метастазирование или появление новых очагов опухолевого роста в различных органах и тканях, отдаленных от первичного опу¬холевого узла. Метастазирование - эта характерная особенность злокачественных опухолей. Принято различать три стадии метастазирования:
1. отрыв одной или группы опухолевых клеток от первичной опухоли и проникновение их в кровеносный или лимфатический сосуд;
2. транспортировка опухолевых клеток по сосудам. Оно проте¬кает доволно долго;
3. иплантация опухолевых клеток в том или ином органе. Эта стадия складывается из 3-х этапов:
а) фиксация опухолевых клеток к стенке сосуда;
б) пенетрация клеток опухоли за пределы сосудистой стенки ;
в) их пролиферация;
Отрыв клеток опухоли и попадение их в лимфо - и кроывеносные сосуды происходит постоянно. Механизмы и причины этого явления тесно связаны с механизмами и причинами инвазивного роста. Пола¬гают, что здесь имеет большое значение особенности строения на¬ружней мембраны, нарушение межклеточных контаков опухолевых кле¬ток, что способствует к их разъединению. С другой стороны, у опу¬холевых клеток повышена способность "прилипать" к чужеродному субрату. Сейчас доказано, что опухолевые клетки вырабатывают осо¬бое вещество, которое стимулирует развитие сосудов , - "фактор ангигенеза опухолей" (ФАО), в результате чего создается благопри¬ятные условия не только для опвышенного притока к опухоли пита¬тельных веществ, но и для "вымывания" злокачественных клеток в кровотое. Большая часть оторвавшихся от опухоли клетки погибают и лишь незначительная доля оторвавшихся клеток проникает в сосуды и начинается вторая стадия - транспортировка кровью или лимфой опу¬холевых клеток. Раковые клетки способны долго мигрировать по сосудам и нигде не прикрепляясь. Основная часть (95%) этих клеток погибает. Боль¬шое значение в прикреплении, метастазировании опухолевых клеток имеет иммунная система (депрессия иммунной системы) и повышение свертывающей активности крови и депрессия фибринолиза. (ошибочно мнение о том, что место фиксации опухолевых клеток определяется чисто механическими причинами, а имменно несоостветствием разме¬ров опухолевых клеток и диаметром просвета сосудов. Установлено, что опухолевые клетки, достигнув участка, где диаметр сосуда мал, надолго задерживаются здесь, постепенно меняют свою форму, исто¬щаются, вытягиваются по длине сосуда и большинства из них прохо¬дят через узкое место. Чем же обусловлена фиксация клетки на стенке сосуда и выход за его пределы? Большое значение в фиксации имеет повреждение, нарушение це¬лостности стенки сосуда, образование небольших тромбов благодаря активации свертывающей системы. Кроме того, опухолевые клетки вы¬деляют вещества, которые обеспечивают гетерологическую адгезию, т.е. "прилипаемость" опухолевых клеток к чужим клеткам. Следующий этап имплантации связан с проникновением опухоле¬вых клеток за пределы сосуда. Здесь большое значение имеет повы¬шенная проницаемость стенки сосуда и усиление фибриолитической активности, которая здесь имеет место в ответ на тромбообразова¬ния. Определенную роль в выходе опухолевых клеток за пределы со¬суда могут играть мигрирующие лейкоциты, которые увлекают за со¬бой опухолевые клетки. Большинство вышедших опухолевых клеток под влиянием реакции окружающей тканей погибает, другие долгое время (иногда в течении нескольких лет) находятся в так называемым "дремлящем" состоянии, третьи получают дальнейшее развитие. Они размножаются и дают на¬чало новому опухолевому узлу, - т.е. метастаза. Стимулятором про¬буждение может быть нарушение гормонального баланса организма, травмма, в том чиле хирургическая действие различных факторов, ослабляющих защитные силы организма, нарастающая иммунодепрессия. Таким образом, метастазы бывают чаще всего в тех органах, которые больше подвергаются действию неблагоприятных факторов - это лег¬кие, печень, лимфаузлы. В ряде случаев метастазирование начинается очень рано, и ме¬тастатистические узлы иногда обгоняют в росте первичную опухоль. Даже на вскрытии подчас невозможно среди множествао опухолевых очагов обнаружить первичный источник метастазирования.
6. Имеется ещё одно свойство опухолевого роста - это опухо¬левая прогрессия. Прогрессия опухолей - это способность опухоли в процессе развития постоянно изменять свои признаки (морфологичес¬кую структуру, биохимические характеристики, антигенный спектр и т.д.) в сторону повышения злокачественности опухоли. Учение о прогрессии опухолей было сформировано англ. иссле¬дователем в 1969 г. и считается очень важным открытием в онкологии. Одно из принципиальных положений этого учения - прави¬ло независимости опухолевой прогрессии. Имеется в виду то, что разные свойства опухолевой клетки изменяются по-разному, незави¬симо друг от друга и в целом эти изменения идут в сторону повыше¬ния злокачественности опухоли. Поэтому доброкачественная опухоль в конце концов малигнизируется, преврашается в злокачественную - отсюда, любая опухоль должна быть удалена. Учение об опухолевой прогрессии позволяет понять морфологической структуры, биохими¬ческих свойств, способность к метастазированию у различных опухо¬лей. Что не только разные опухоли, но и одна и та же опухоль в различные периоды её развития имеет разные свойства и по разному может реагировать на одно и то же терапевтическое воздействие. Напр., известно, что первый цикл химиотерапии, лучевой терапии, гормонов может дать хороший терапевтический эффект, второй сеанс оказывается менее эффективным, а четвертый-пятый не только не улучшает состояние, но иногда ведет к парадоксальному эффекту - стимулирует рост опухоли. В процессе роста опухоли преимущества получает те опухолевые клетки, свойства которых оказываются более выгодными для опухоли, а не для организма. В целом все свойства злокачественных опухолей делят на две группы: фундаментальные и вторичные. Вторичные в свою очередь де¬лятся на обязательные и сопутствующие (факультативные). Фундамен¬тальные свойства опухолей связаны с самим актом трансорфмации клетки и сюда относятся относительная автономность и нерегулируе¬мость ее роста ( этим обладает и доброкачественная опухоль). Вторичные обязательные свойства формируются в ходе опухоле¬вой прогрессии. Сюда относятся инвазивность с деструктивным рос¬том, системное действие опухоли на организм. Вторичные факульта¬тивные, необязательные, но часто встречающихся - это метастазиро¬вание и анаплазия. Доброкачественные опухоли также классифицируются на опухоли с высокой и низкой вероятностью малигнизации.
Таким образом, процесс злокачественной трансформации клетки не является одномоментным, а протекает по стадийно. При этом в процессе естественного отбора, среди возникающих клонов преиму¬щество получают наименее дифференцированные клетки и наиболее ав¬тономные, которые приобретают все большую способность к метаста¬зированию и инфильтративному росту.
ЭТИОЛОГИЯ
По современным представлениям причиной развития опухоли могут быть различные фактор: физические, химические и биологические.
Химическиеь вещества, которые могут вызвать развитие опухо¬ли, называют онкогенными, бластомогенными или канцерогенными. Термины, онкогееые или бластомогенные более правильные, ибо они охватывают все формы опухолей - и злокачественные и доброкачест¬венные, но чаще пользуются термином канцерогенные вещества. Первые сведения о возможной роли химических соединений в развитии опухоли появились в ХУIII ВЕКЕ, когда в Англии был опи¬сан рак кожи мошонки, внутренней поверхности бедер, живота у лю¬дей занимающихся чисткой дымовых труб. С этого времени стало из¬вестно, что каменноугольные смолы являются канцерогенными вещест¬вами. Все канцерогенные в-ва принято делить на две группы: экзо¬генные и эндогенные.
Экзогенные канцерогенные вещества. Развитие опухоли могут вызвать вещества самой различной структуры при определенной дли¬тельности и дозе воздействия. К химическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды ((ПАУ) бензантрацен, фенантрен, 3,4 - бензпирен и др.), циклические амины, аминоазосо¬единения, анилин, анилиновые красители, нитросоединения и др. Число известных канцерогенных веществ превышает 1000. Правда, ко¬личество так называемых истинных канцерогенов, т.е. веществ, ко¬торые в большом проценте случаев вызывают опухоли, исчисляются десятками. Особое место среди всех канцерогенов занимает бензпи¬рен - вещество, по содержанию которого судят о степени загрязне¬ние окружающей среды канцерогенными веществами. Бензпирен - силь¬ное онкогенное вещество. Его много содержится в выхлопных газах, копченых пищевых продуктах, табачном дыме и т.д. Некоторые канцерогенные вещества обладают выраженной специ¬фичностью действия, т.е. вызывают развитие опухоли в определенных тканях и органах. Так, под влиянием уретана чаще образуется опу¬холь легких. Бензпирен не обладает строгой специфичностью. Он мо¬жет вызывать опухоль в любой ткани, чаще всего на месте введения. Канцерогенный эффект химических соеднинений орпделяется его химической структурой, особенностями метаболизма в организме. Так, например, у рабочих анилиновых производств имеющих контакт с ... - нафтиламином, часто возникает профессиональное опухолевое заболевание мочевого пузыря. Однако, если это в-во непосредствен¬но вводить в полость мочевого пузыря (естественно в эксперимен¬те), то опухоль не развивается. Оказалось, что истинным канцеро¬геном в данном случае является не ... - нафтиламин, а 2-ами¬но-1нафтол, который образуется в печени в процессе обезвреживания ... - нафтиламина, который является проканцерогеном.
Канцерогенный эффект вещества возрастает с увеличением его дозы. Она существенно отличается у веществ относящихся к различ¬ным классам. Так, доза аминоазосоединений вызывающих развитие опухоли в миллион раз превышает дозу бензпирена. Канцерогенное действие различных онкогенных веществ может комбинироваться - это называется синканцерогенезом. При этом мо¬жет быть как усиление, так и ослабление суммарного канцерогенного эффекта. Иногда канцерогенное действие усиливается веществом, не обладающим онкогенными свйоствами - это называется коканцерогене¬зом. (кротоновое масло усиливает действие ПАУ). После введение канцерогенного вещества опухоль возникает не сразу, а через некоторое время. Для человека этот период состав¬ляет 12-18 лет. Канцерогенные вещества могут действовать через плаценту с последующим развитием опухоли уже у взрослого человека.
Эндогенные канцероменные вещества - они образуются в самом организме. Сейчас известно, что канцерогенными свойствами облада¬ют стероидные гормоны (эстрон, эстрадиол), холестерин и его про¬изводные (холестадиены карцинолипины), продукты распада аминокис¬лот (триптофана, тирозина). Доказана канцерогенность смегмы, анд¬рогенов, Но в отличие от экзогенных канцерогенов, эндогенные об¬ладают слабым онкогенным действием, действуют медленно, вызывае¬мые опухоли протекают более доброкачественно, мало дают метастазы.
РОЛЬ ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ ОПУХОЛЕЙ Из физических факторов в этиологии опухолей большое значение имеют различноговида ионизирующее излучение. Бластомогенное действие ионизирующего излучения известно давно. Вскоре после открытия Рентгеном Х-лучей появились сообщения о раке кожи, сар¬комы костей, лейкозы у людей принимающих участие в изготовлении и испытании излучающих трубок. В 1936 году в Гамбургке был постав¬лен памятник медикам погибших от опухолей возникших под влиянием рентгеновских лучей. Ещё в 1925 году НАДСОН и ФИЛИППОВ доказали, что ионизирующая радиация индуцирует в клетках мутации. В даль¬нейшем было установлено, что наследственные изменения могут быть вызваны и всеми другими видами проникающей радиации, в том числе возникающей при взрыве ядерных бомб. Среди жителей Хиросимы и На¬гасаки переживших бомбардировку резко возрасла частота различных опухолей. Напр. частота лейкозов возрастала почти в 100 раз.Канцерогенными свойствами обладает и ультрафиолетовое облучение. Рак кожи у южан бывает чаще, чем у жителей севера.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА Первые предположения о возможной роли вирусов в развитии опухолей высказан Боррелем и Мечниковым в начале ХХ столетия. Сейчас известно множество вирусов, вызывающих у различных живот¬ных различного рода опухолей. Вирусы широко распространены в при¬роде и примерно 25% из 600 вирусов известных в настоящее время обладают онкогенными действием. Для онкогенных вирусов известны два пути передачи:
а) горизонтальный (от больного или носителя к другому чело¬веку) - он встречается редко - это вирус Биттнера, вирус кондилом полового члена человека, вирус лейкоза у обезьян, вирус СПИД и т.д.
б) вертикальный путь - от родителей к потомству - это основ¬ной путь циркуляции онкогенных вирусов в природе.
В настоящее время вирусная природа ряда опухолей животных доказана. Что же касается опухолей человека, то вирусная природа большинства из них подвергается сомнению. Доказано вирусное про¬исхождение только некоторых Т-лейкозов. От больных этой формы лейкозов выделен иммунологический вирус распространяющийся гори¬зонтально. Он передается через кровь. У человека также выделен вирус ВИЧ, котрый вызывает, поражает Т-лимфоциты и макрофаги и вызывает саркому Капоши, а также вирус ракашейки матки. Что каса¬ется других опухолей человека, вирусная природа их подвергается сомнению. Все виды онкогенных вирусов делят на РНК-содержащие, или ретровирусы, и ДНК-содержащие. РНК-содержащих вирусов значительно больше. Для ДНК-содержащих вирусов способность превращать нор¬мальные клетки в злокачественные является как бы второй "профк¬ссией". Основное же их назначение - вызывать инфекционный про¬цесс. Решающее свойство ретровирусов, единственная их "профессия"
- это вызывать опухоли. В последние годы доказано, что генетический материал в гено¬ме ретровируса, трансформирующий клетку (онкоген) - эндогенного, клеточного происхождения: инфекционный вирус, проникший в клетку и затем покинувший её, захватил клеточный ген (протоонкоген), ко¬торый в геноме вируса активируется. Заканчивая разговор об этиологии, следует учитывать и комп¬лекс неблагоприятных условий, при наличии которых причина может проявить свое патогенное действие и вызывать развития болезни. Один факторы способствуют, другие препятствуют развитию опухоле¬вого роста. Способствующим развитию опухолевого роста является возраст. С возрастом (старше 40-50 лет) уменьшается нейроэндокринные меха¬низмы регуляции снижается активность иммунокомпетентной системы. Поэтому действие канцерогенных факторов в этом возрасте значи¬тельно чаще сопровождается развитием опухоли. Определенное значе¬ние имеют климатические условия. Опухоли кожи чаще встречаются в южных странах, чем в северных. В Краснодарском края рак кожи в 5 раз выше, чем в Красноярском. Особенно часто рак кожи бывает у людей, которые переехали жить с севера на юг. Так, рак кожи ал¬ма-атинцев в 10 раз ниже, чем приезжих. Причина - солнечная ради¬ация, и вторая - адаптация южан к этой солнечной активности.
Питание. На развитие опухоли влияет характер питания, сос¬тав, качество, количество и калорийность пище. Снижение количест¬ва и калорийности пище, натуральные продукты, овощи, фрукты, со¬ки, витамины оказывают антибластомное действие. Соблюдая такой режим патания у шведов и американцев процент заболеваемости раком желудка снизился с 50 % от всех форм рака, до 15%. В фруктах об¬наружены антибластомные вещества: в капусте - индолы, в овощях - кумарины. Потребление мясо и мясных продуктов, избыточное пита¬ние, избыточный вес, авитаминоз способствует развитию опухолей. Наследственность. В настоящее время отвергается возможность пере¬дачи рака по наследству, но доказана генетическая предрасположен¬ность к следующим видам опухолей: ретинобластома сетчатки, поли¬поз толстой кишки, саркома радужной оболочки глаза, злокачествен¬ная меланома кожи, нейрофиброматоз, рак желудка, молочной железы, матки, кожи. Для саркомы, опухолей головного мозга патогенное влияние наслед. не доказано.
Вредные привычки. Вредных привычек много, в разные, но самой распространенной, универсальной, вредной является курение. У ку¬рящих рак легких встречается во много раз чаще, чем у не курящих. Отказ от курения является важной мерой профилактики рака легких, однако шансы с некурящим уравниваются лишь через 5-15 лет. Алго¬голь. Доказана связь алкоголизма с некоторыми формами опухолей печени и желудка. Потребление горячую пищу, горячего чая, злоу¬потребление пряностями также способствуют возникновению опухолей ЖКТ.
ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ Если этиология опухолей изучена достаточно хорошо, хотя и здесь не исключено новые открытия, то многие вопросы патогенеза опухолевой болезни до сих пор остаются до конца не решенными. Количество предложенных гипотез, концепций, теорий опухоле¬вого роста трудно сосчитать. Особенно плодотворны в этом направ¬лении были исследования последних лет. Много сделано к пониманию проблемы превращения нормальной клетки в злокачественную. Сейчас считают, что механизмы и закономерности неопластической транфор¬мации клетки едины для всех форм опухолей т.е. опухолей рост - полиэтиологическая, но монопатогенетическая болезнь. Начальные этапы опухолевой транформации осуществляются на молекулярно-гене¬тическом уровне, т.е. затрагивают аппарат ведающий ростом, разм¬ножением и дифференцировкой клеток.
1. МУТАЦИОННАЯ КОНЦЕПЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА Она является одной из первых гипотез, касающихся роли моле¬кулярно-генетических превращений в процессах опухолевой трансфор¬мации клетки. В 1914 г. Т.Бовери обнаружил в раковых клетках хро¬мосомные нарушения. На появление атипичных хромосом при опухолях указывают и другие исследователи. Поиск атипичных или лишних хро¬мосом, с одной стороны, как будто подтверждали справледивость хромосомной гипотезы, с другой - накопилось много фактов против нее. Дело в том, что не во всех опухолях имеются хромосомные аб¬берации, нарушения или геномные мутации, даже в одной и той же опухоли в одних клетках выявляются эти нарушения, в других - нет.
В 1926 г. Н.Н.Петров и К.Н.Ваиег установили, что опухолевая трансформация клетки есть результат соматической мутации. Поэтому многие ученые считали, что образование опухоли не обязательно должно быть связан с хромосомными абберациями или геномными мута¬циями (первый вариант мутационной концепции канцерогенеза), а мо¬жет быть обусловлено генными мутациями в соматических клетках - или в группе структурных генов - второй вариант мутационной кон¬цепции, или в регуляторных генах - третий вариант этой концепции. Основной упор сторонники мутационной концепции делали на то, что между канцерогенностью и мутагенностью различного рода хими¬ческих и физических агенотов существует тесная взаимосвязь. Дейс¬твительно, по данным ряда авторов, 90% исследованных канцерогенов оказались и сильными мутагенами, и только 10-15% неканцерогенных соединений проявлении мутагеннную активность. Однако не все мутагены обладают канцерогенной активностью (гидрооксиламин, озон и др.). Кроме того, для малигнизации харак¬терны полиморфизм опухолевых клеток, появление не одного како¬го-то признака, а множество отклонений от нормального фенотипа, многостадийность самого процесса, - в то время как мутация - со¬бытие одномоментное. Наиболее веским аргументов против решающей роли мутации в группе структурных генов явились опыты с пересадкой ядер. Если пересадить ядро из клеток злокачественной опухоли почки лягушки вместо ядра в яйцеклетку здоровой лягушки, то вырастали здоровые головастики и взрослые лягушки, никаких опухолей не было, хотя в ядрах клеток, как в ядра клеток опухоли, содержался триплоидный (маркерный набор хромосом. Значит, процесс превращения нормальных клеток в злокачественные не требует структурных изменений в гено¬ме.
2. ЭПИГЕНОМНАЯ КОНЦЕПЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА Опыты с пересадкой ядер клеток злокачественной опухоли в ли¬шенные собственного ядра яйцоклетки расшатали мутационную концеп¬цию и укрепили позицию сторонников другой - эпигеномной концепции (Ю.М.Оленов, 1967; А.Ю.Броневицкий, 1972; В.С.Шапот, 1975) воз¬никшая в 60-70 годах. Суть её сводилась к следующему. В основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат не измене¬ния в структуре генного материала, а нарушения регуляции генной активности, нарушения реализиции генетической информации. Сторон¬ники этой концепции считали, что под влиянием канцерогенных воз¬действий (хим.,физ., онкогенный вирус) происходит сдвиг в строго специфичной для каждой ткани регуляции генной активности т.е. ак¬тивируются одни гены которые должны быть блокированы, и блокиру¬ются другие гены, которые должны быть активными. В результате клетка значительно утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной или малочувствительной к регуляторным влияниям целостного организма т.е. неуправляемой. Эпигеномная концепция канцерогенеза удачно объясняла целый ряд особенности опухоли, а именно: явления изоферментного упроще¬ния, антигенной реверсии (возврат) и дивергенции, выработку неко¬торыми опухолями гормонов, неприсущих клеткам гомологичной ткани, возможность реверсии злокачественного роста (описан обратное раз¬витие нейробластов у детей раннего возраста). Некоторые исследователи (А.Ю.Броневицкий) этой концепции высказывают предположение, что клетки, в которой произошли эпиге¬номные сдвиги в реализации геномной информации, становясь нечувс¬твительной к регуляторным влияниям организма, но, возможно, сох¬раняют или приобретают способность реагировать на низшие, прими¬тивные формы регуляции, присущи эмбриональному периоду развития. Если это так, то существует принципиальная возможность обратного развития злокачественного роста, превращение опухолевой клетки под влиянием формообразовательных факторов эмбриогенеза в здоро¬вую. Получено много факторов подтверждающие такое предоложение:
1. Развитие опухоли в раннем антенатальном периоде млекопи¬тающих невозможно даже вызвать возникновение опухоли канцерогена¬ми. Нет опухолей у эмбрионов человека и животных ранних стадий онтегенеза.
2. Доказано, что под влиянием ряда регуляторных факторов эмбриогенеза (эмбриональные гистоны, РНК, антитела к эмбриональ¬ным тканям определенных стадий развития) можно создать условия, не совместимые с жизнедеятельностью опухолевых клеток, а в от¬дельных случаях стимулировать опухолевые клетки к дифференциров¬ке, т.е. обратному развитию.
На основе этой концепции создаются предпосылки для экспери¬ментальной разработки патогенетически обоснованных новых подходов к терапии злокачественных опухолей.
3. ВИРУСОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА Вирусогенетическая концепция была выдвинута сов. исследова¬телем Л.А.Зильбером. Он учитывал следующие известные факты, что некоторые, многие опухоли животных вызываются вирусами. Согласно этой концепции, онкогенные вирусы существенно отличаются от всех других инфекционных вирусов. Это так называемые интегративные ви¬русы. Главное их свойство - это "умение" разорвать цепочку ДНК клетки и объединиться с её обрывками т.е. с клеточным геном. Про¬никнув в клетку, такой вирус (в отличие от инфекционного вируса, который после этого усиленно размножается, губит клетку и затем переселяется в другие и опят губит) освободившись от белковой оболочки под влиянием содержащихся в нем ферментов, встраивает свою ДНК в генетический аппарат клетки. Привнесенный вирусом но¬вая генетическая информация меняет характер роста и поведения клетки, превращая её в злокачественную. При размножении такой клетки приобретенные ею новые свойства передаются дочерним клет¬кам. Слабым местом этой теории было то, что она не могла объяс¬нить механизм действия РНК-содержащих вирусов, а их значительно больше, чем ДНК-содержащих. Дело в том, что объединение ДНК виру¬са с ДНК клетки не вызывало особых возражений, а объединение РНК вируса с ДНК клетки по всем канонам молекулярной биологии счита¬лось невозможным. Еще со времен Уотсона, Крика и Уилкинсона (1953) которые создали модель пространственной структуры ДНК (двойную спираль) считалось, что процесс списывания генетической информации возможен только в одном направлении: ДНК - РНК - бе¬лок. Но в начале 60-х годов предположили, а к 1970 году было до¬казано (Ж.Темин, Д.Балтимор, С.Спигельман) возможность обратной транскрипции - синтез ДНК на матрице РНК. В онковирусах был обна¬ружен и фермент, который обеспечивает этот процесс. фермент полу¬чил название ревертаза или обратная транскриптаза или РНК-зависи¬мая ДНК-полимераза. Открытие обратной транскрипции позволяет понять механизм действия всех онкогенных вирусов, в том числе и РНК-содержащих. Сейчас полностью доказано и общеризнана, что действительно допус¬тимо объединение чужеродного генетического материала онкогенного вируса с геномом клетки и последующая опухолевая транформация клетки без размножения в ней вируса и даже присутствия в ней са¬мого вируса. Однако вирусная теория канцерогенеза также является лищь частным случаем, а не универсальной закономерностью опухоле¬вого превращения. В 1969 г. Хюбнер и Тодаро предложили новый вариант виру¬со-генетической гипотезы. По их мнению многие миллионы лет тому назад наши далекие предки уже были инфицированы онкогенными виру¬сами и в генетическом материале содержится информация, необходи¬мая для синтеза онковирусав. Иначе говоря, в геноме каждой клетки есть "чужая", вирусная наследственная информация. Этот участок клеточной ДНК, слхраняющий вирусную информацию, получил название вирогена. Вироген состоит из множества генов, отвтственных за различные процессы: одни отвечают за синтез ферментов вируса, другие - за синтез белковой оболочки вируса, третья группа генов - вирусных антигенов. Но среди них есть гены (онкогены) отвечаю¬щие за синтез "трансформирующего" белка, ответственного за нару¬шение внутриклеточных процессов, превращающего нормальную клетку в опухолевую. В здоровом организме вироген находится в репрессив¬ном состоянии. Если под влиянием канцерогенных факторов произой¬дет депрессия вирогена в целом или части его (онкогена), наступит синтез трансформирующего белка, что ведет к образованию опухоле¬вых клеток. В последующих работах концепция Хюбнера и Тодаро о присутс¬твии в клетках латентных, эндогенных вирусов - вирогенов - не бы¬ла подтверждена. Однако она уже объединяла основные положения ви¬русогенетической и эпигеномной концепции и предполагала наличие в геноме предсуществующего онкогена.
КОНЦЕПЦИЯ ОНКОГЕНА В работах последних лет показано, что все вышеперечивленные теории канцерогенеза имеют права на жизнь. Более того, появляются больше оснований считать, что участие каждого из них в канцероге¬незе не только одиниково возможно, но что все они (или, по крайне мере сочетание двух из них) всегда имеют место и включаются пос¬ледовательно. В любом случае, однако, необходимой предпосылкой превращения здоровой клетки в опухолевую является степень разви¬тия признака, контролируемого данным геном.
4. КОНЦЕПЦИЯ ОНКОГЕНА И ГЕНОВ-ПРОТЕКТОРОВ Хотя мнение Хюбнера и Тодаро о присутствии в клетках эндо¬генных вирусов не была подтверждена, однако эта гипотеза сыграла большую роль в онкологии, так как она указывала на постоянное присуствие в клетках, хотя и вирусного происхождения, онкогена. Тщательное изучение механизма трансформирующего действия на клетку РНК-содержащих вирусов - ретровирусов, вызывающих опухоли у животных, было доказано, что в клеточном геноме животных и че¬ловека всегда имеются потенциальные онкогены, протоонкогены, т.е. онкогены имеют клеточное происхождение . т.е. рак "гнездится" в наших клетках. Вирусы же эти гены только переносят из клетки в клетку. В настоящее время выделено более 20 протоонкогенов. в 1985 году амер. исследователь Р.Уайнберг уловил в гене, выделенном из клеток рака мочевого пузыря человека, "мельчайшее изменение огромной разрушительной силы". Этот ген с помощью коди¬руемого им белка р21 регулирует размножение клеток. Достаточно замены одной "буквы" генетического кода в определенном месте, чтобы ген стал онкогеном. Эта замена в свою очередь приводит к замене одной аминокислоты, в результате чего нормальный белок пе¬реходит в раковый. Сейчас белок р21 кристаллизован в лаборатории Лоуренса в Беркли и исследован под рентгеном. Это первый раковый белок, структура и функция которого стали известны.Каким же образом наши клетки защищаются от онкогенов? в 1985 году было сделано открытие, которое имеет огромное значение в онкологии, были открыты гены - протекторы, которые оказываются защищают наши клетки от действия онкогенов настоящее время открыто 6 генов-протекторов, которые защищают нас от рака. Белки этих генов обнаруживаются в ядре клеток и способны (через ДНК) регулировать клеточное деление. Первый такой ген .......... был открыт при опухоли глаз у детей, при ретинобластоме. Оказа¬лось, что при ретинобластоме этот ген или отсутствовал или вследствие мутации функционально неактивен. В здоровых клетках он всегда есть. Он локализируется в длинном "плече" 13-й хромосомы человека. Ген РБ кодирует белок (р110), который способен связы¬ваться с ДНК, регулируя активность генов, в частности онкогенов, вызывающих раковую транформацию клеток. Ген РБ есть у всех обсле¬дованных на сегодня позвоночных. Его белок связывается с онкоге¬нами вируса СВ-40 и аденовируса, а также другими онкогенами. В настоящее время получены культуры клеток ретиноблистомы и остеосаркомы, которые способны делиться бесконечно. С помощью ви¬русных генов, а также вируса-помощника, способного инфицировать клетки, ген РБ был перенесен в них. В результате этого раковые клетки получили отстутствующий ген, который стал вырабатывать бе¬лок р 110. Белок, накопившийся в клетках "гасит" активность онко¬гена, вследствие чего раковые клетки начинают превращаться в нор¬мальные, которые живут положенный им срок, стареют и отмирают. Таким образом, за счет внесения в раковые клетки гена-протектора возможно в принципе превращение её в нормальные клеткия. В насто¬ящее время надежды на излечение рака связаны именно с открытием генов-протекторов.
Взаимоотношения опухоли и организма Долго считали, что опухоль не содержит нервных элементов, отсюда, нервная система не может опвлиять на её рост и развитие. Сейчас установлено, что в опухоли формируются и нервные клетки, и нервные волокна, но, как правило, нервные элементы примитивны по структуре, дистрофически изменены, функция их в значительной сте¬пени нарушена. Ещё в ХIХ веке такие корифей медицины как М.М.Руднев, Г.А.Захарькин заметил, что "процент рака на почве горя так же ве¬лик, как процент сухотки на почве сифилиса". Позже в лаборатории И.П.Павлова было показано, что при экспериментальном неврозе уве¬личивается процент опухолей у собак. Сейчас доказано, что хрони¬ческие невротические состояния, длительная депрессия является предраспологающим фактором, повышающим риск заболеть раком. Инте¬ресно отметить, что депрессивное состояние у больных психическими заболеваниями, наоборот, снижает вероятность заболевания опухоле¬вой болезнью. Различные виды стрессовых состояний оказывает неоднозначе¬ное, нередко противоположное влияние на частоту возникновения и метастазирования вызываемых различными факторами опухолей. У жи¬вотных со слабым или сильным неуровновешенными типами ВНД опухоли возникают легче, протекают бурно, раньше дают метастазы. У живот¬ных с сильным уравновешенным подвижным типом трудно удается выз¬вать опухоль и часто наблюдается наклонность к самопроизвольной регрессии. В развитии и возникновении опухоли имеет значение поврежде¬ние периферической нервной системы, ибо это ведет к дистрофичес¬ким изменениям, особенно внутриклеточной дистрофии. Причем, сей¬час доказано, что изменения при внутриклеточной дистрофии возникающие вслед за нарушениями иннервации очень близки тем, что наб¬людается при опухолевом процессе. Поэтому грубо проведенная опе¬рация с повреждением большого числа нервных элементов стимулирует процессы метастазирования и рецидиву опухоли. С другой стороны, опухоль в свою очередь оказывает влияние на состояние нервной системы организма. У человекеа меняется психи¬ческий статус, соотношение возбудительных и тормозных процессов, возникает состояние хронического стресса. У таких больных наблю¬дается нарушения гипоталамо-гипофизарно-адренокртикальной систе¬мы. Коррекция нейрогуморальной системы (напр. электростимуляция гипоталамуса) значительно повышает неспецифическую противоопухо¬левую резистентность, увеличивает жизнь экспериментального живот¬ного.
Эндокринная система и опухоль Развитие опухоли в значительной мере зависит от эндокринной системы. По степени участия эндокринных факторов в бластомогенезе различают дисгормональные опухоли и опухоли "неэндокринного" про¬исхождения. К первой группе относятся опухоли, возникающие в ор¬ганах-мишенях при избытке продукции гормона или при длительном поступлении извне, а также опухоли в самых железах внутренней секреции при нарушении обратной связи между различными звеньями эндокринной системы. К самым распространенным дисгормональным опухолем человека принадлежат опухоли молочной железы, матки, предстательной железы. Ведущая роль в развитии рака грудной желе¬зы и матки принадлежит гиперэстрагенизации организма. (В основе канцерогенного действия эстрогенов лежит их физиологическая спо¬собность стимулировать клеточную пролиферацию ткани этих орга¬нов.). Особенно такое состояние наблюдается у женщин в климакте¬рическом периоде, когда значительно активируется гипоталамо-гипо¬физарная система. В этом периоде избыточный синтез гонадотропных гормонов приводит к образованию в яичниках больших количеств "не¬полноценных" стероидов, утративших свойства истинных гормонов, но сохранивших способность стимулировать процессы пролиферации. Тироксин является антибластомным гормоном, но является кан¬церогеном при развитии опухолей молочной железы и хориноэпителио¬мы. Поэтому назначение послеоперационном периоде териодных гормо¬нов способствует более благоприятному исходу лечения. Ингибирую¬щее влияние тироидных гормонов на процесс бластомогенеза объясня¬ется тем, что хотя и они усиливают клеточную пролиферацию, как и эстрогены, однако в отличие от них способствуют дифференцировке клеток. Кроме того, тироидные гормоны оказывают положительное воздействие на неспецифическую резистентность организма, повышая его защитные силы. Аналогично действует и пролактин. Остальные гормоны на раз¬витие опухоли действуют по-разному. С другой стороны, сама опухоль оказывает влияние не гормо¬нальный фон организма. Если опухоль развивается из самой железы внутренней секреции, то возможно усиление или угнетение функции железы. Если опухоль располагается не в железе внутренней секре¬ции, то также влияет на гормональный фон. В этом случае может возникнуть так называемый паранеоэндокринный синдром. Суть его в том, что опухоль развивающаяся не их эндокринной системы может синтезировать гормоноподобные вещества. Напр., при бронхогенном раке могут синтезироваться в-ва подобные АКТГ и АДГ. Хорионэпите¬лиома синтезирует тиреотропный гормон. Опухоль из железы вн. сек¬реции может синтезировать гормоны не присущие данной железе - ге¬терогормоны. Так, опухоль щит. железы синтезирует АКТГ, опухоль из островков Лангерганса может синтезировать до 7 различных гор¬монов. Иммунная система и опухоль Взаимоотношения иммунной системы и опухоли являются самыми сложными и самыми запутанными. Сейчас установлено, что если опу¬холь вызвана вирусом, то клетки её синтезируют специфические ви¬русоиндуцированные антигены, способные вызывать иммунную реакцию организма. В опухолях любого происхождения практически всегда синтезируются белки, которых нет в организме, т.е. чужеродные, поэтому есть объект для иммунной атаки организма, и как показали многочисленные исследования есть и сама атака. Роль иммунной сис¬темы в возникновении опухоли несомненна. Об этом говорят следую¬щие факторы. У людей с неполноценной иммуной системой в 10.000 раз чаще возникают опухоли, чем у лиц с нормальной иммунной сис¬темой (правда, в этом случае 80% опухолей затрагивают лишь лимфо¬идную ткань) и 10% этих людей умирает до 20 лет жизни, в то время как обычно опухоли возникают в пожилом и старческом возрасте. Резко возрастает число опухолей при назначении после пересадки органов иммунодепрессантов. В норме, мы с Вами уже говорили, в организме образуются ати¬пичные клетки, имеет место опухолевая трансформация, но клетки иммунной системы их уничтожают. Сейчас установлено, что в орга¬низме опухоленосителя есть и лимфоциты, способные убивать опухо¬левые клетки, и антитела, специфически соединяющиеся с ними. То есть в ответ на возникшую опухоль вырабатывается и клеточный, и гуморальные факторы иммунитета. Итак, иммунная реакция есть, а опухоль тем не менее растет и убивает организм. Более того, есть сведения, что в ряде случаев у иммунизированного опухолевыми клетками животного пересаженная опухоль растет даже быстрее, чем у неиммунного организма (феномен усиления или феномен "ХY"). Однозначного объяснения этому факту пока нет. Установлено, что существует своеобразный антигенизм между факторами клеточного и гуморального иммунитета. В противоопухоле¬вой резистентности решающую роль принадлежит клеточным реакциям иммунитета. Сейчас доказано, что большинства опухолей нечувстви¬тельны к действию только антител или антител и комплимента и все опухоли способны разрушаться под действием клеток киллеров. На начальных этапах, когда ещё мало опухолевых клеток, глав¬ную роль противоопухолевой защите организма играют естественные киллеры, или ... - клетки, которые способны лизировать опухолевые клетки любой природы. В меньшей степени участвуют макрофаги и мо¬ноциты. Если механизмы естественной резистентности не справляют¬ся, то включаются иммунные механизмы, обеспечивающие иммунную противоопухолевую реакцию - сенсибилизированные лимфоциты - кил¬леры и макрофаги. Антигенная стимуляция вызывает пролиферацию и дифференциацию иммунокомпетентных лимфоцитов. При этом образуются две категории специализированных клеток: а) синтезирующих и секретирующих антитела (плазматические клетки, дифференцирующиеся из В-лимфоцитов); б) сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Они бывают двоякого ро¬да. Одни несут на своей поверхности специфические рецеп¬торы кантигенам опухолевых клеток, при взаимодействии их происходит лизис опухолевых клеток (Т-эффекторы). Второй клон (Т-хелперы) - регулируют реакции В-клеток по отноше¬нию к антигенным раздражителям. Различают опухоли с высокой чувствительностью к действию гу¬моральных антител. Это опухоли вызыванные вирусами (карцинома Брауна - Пирс, саркома Иосиды, лимфосаркома Бажа). И, низкой чувствительностью - лимфосаркома 6СЗНЕД. И,опухоли не чувстви¬тельные к гуморальным антителам (карциномы и саркомы вызыванные канцерогенными веществами, дисгормональные опухоли). Все опухоли чувствительны к клеточным факторам иммунитета. И так, почему же все-таки опухоль растет и убивает организм, кото¬рый имеет иммунокомпетентную систему? Для выяснения этого вопроса были проведены следующие эксперименты. Если к культуре опухолевой ткани добавляли взвесь иммунных лимфоцитов, рост опухолевых кле¬ток значительно подавляется. Добавление неиммунные лимфоцитов, полученных от здорового животного, естественно, не оказывало вли¬яние на рост опухолевых клеток в культуре. Если же в среду вноси¬ли иммунные лимфоциты и сыворотку с антитела против опухоли, опу¬холевые клетки прекрасно размножались. Следовательно, противоопу¬холевые антитела не усиливали действие иммунных лимфоцитов, а на¬оборот, ослабляли или даже прекращали полностью. Полагают, что механизм этого действия заключается в том, что антитела связываются с соответствующими антигенами, встроенными в мембрану опухолевой клетки, в результате чего нарушается распоз¬нование клеток опухоли, т.е. создается ситуация, препятствующая индукции иммунного ответа. Антитела препятствуют сенсибилизации лимфоцитов к опухолевому антигену, а значит, подавляют образова¬ние клона иммунных лимфоцитов, тем самым защищают опухолевые клетки. Кроме того, оторвавщиеся свободно плавающие опухолевые клетки в комплексе с антителами могут фиксироваться к соответс¬твующим рецепторам иммунных лимфоцитов, не позволяя иммунным лим¬фоцитам распознать опухолевую клетку. В качестве маскирующих опухолевые клетки фактором могут выс¬тупать и некоторые компоненты клеток, напр., мукоплисахариды, под прикрытием которых опухолевые антигены, опухолевые клетки нерас¬познаются иммунными лимфоцитами. Иногда высвобождению антигенов с поверхности мембраны опухолевых клеток и стимуляции иммунного от¬вета организма может препятствовать окружающая опухоль ткань. Так, гиперпластические узелки молочной железы долгое время распо¬лагаются в жировой её ложе. Когда же опухоль распространяется за пределы жировой ткани и в состоянии сигнализировать о себе, вклю¬чать иммунную систему, то оказывается уже поздно. Значительные размеры опухоли иммунная система не в состоянии элиминировать, убрать. Кроме того, в процессе роста, в ходе опухолевой прогрессии изменяется антигенная структура, что является ещё одной возмож¬ностью избежать защитного действия иммунных сил организма. При опухолях вызванных вирусами может иметь место явление иммунологической толерантности, которые тоже объясняет ускольза¬ние опухоли от иммунных сил организма. Дело в том, что при вер¬тикльном способе передачи вируса, от матери к ребенку через пла¬центу или с молоком, или с половыми клетками, когда генетический материал вируса объединяется с генетическим материалом клетки ор¬ганизма ребенка до развития иммунокомпетентной системы, то в пос¬ледующем к данным клеткам формируется иммунологическая толерант¬ность, т.е. иммунная система их считает своими. Наконец, в организме, пораженном опухолью, отмечается нарас¬тающая иммунодепрессия, иммунный ответ против опухоли становится все меньше и менее эффективны. Полагают, что в процессе жизнедея¬тельности опухолевые клетки вырабатывают вещества, которые обла¬дают иммунодепрессорным действием. К ним относятся низкомолеку¬лярные метаболиты (ненасыщенные жирные кислоты, олигопептиды), протеазы, эмбриональные антигены (.. - фетопротеин, трофобласти¬ческий В-глобулин), полиамины, факторы супрессорных Т-и В лимфо¬цитов, глюкокортикоиды. В последние годы все больше внимание уделяется роли кле¬ток-супрессоров в ослаблении иммунного ответа организма на опу¬холь. Дело в том, что при опухолевом росте повышается активность как Т, - так и В супрессоров, так как клетки-супрессоры более чувствительны к антигену, чем клетки-киллеры и поэтому они стиму¬лируются малыми дозами антигена. А гиперактивация клеток-супрес¬соров, как Вы знаете, снижает клеточный и гуморальный иммунитет. Кроме того, при опухолевой болезни иммунодепрессия объясняется тем, что имеется несоответствие между скоростью роста опухоли и скоростью развития иммунного ответа. Второй процесс заметно отс¬тает от первого. И наконец, в иммунодепрессии имеют значение и другие факто¬ры, такие как стресс, облучение, инфекционные заболевания, осо¬бенно хронические воспалительные процессы, которые истощают ре¬зервные возможности орг-ма, тем самым способствуют росту опухоли. Острые воспаления, которые стимулируют неспецифическую резистент¬ность орг-ма, тормозят он.процесс.
Механизм системного действия опухоли на организм Как Вы поняли, злокачественная опухоль - далеко не местный изолированный процесс. Она затрагивает многие стороны деятельнос¬ти организма, оказывает существенное влияние на различные его функции. Положение о системном действии опухоли на организм было сформировано В.С.Шапотом. Он один из первых обратил внимание на то, что установившиеся мнение, будто бы онкологические больные погибают от кахексии, не всегда соответствуют действительности. Гораздо чаще причиной гибели таких больных является сердечная или почечная, печеночная недостаточность, развивающаяся еще до нас¬тупления кахексии. Примерно половино больных погибает от присоединившейся гнойной инфекции. В этом случае делается неверное зак¬лючение о том, что больной погиб не от основного заболевания. А ведь причиной всех этих нарушений является растущая опухоль. В чем эе выражается системное проявления опухолевой болезни? 1. Опухоль усиленно поглощает глюкозу. Для интенсивного проте¬кающих синтетических процессов, происходядих в опухоли, требуется огромное количество энергии. Получает она эту энергию за счет фи¬логенетически более древней, менее экономичной формы - гликолити¬ческого распада глюкозы. Чтобы получить такое количество энергии, как при окислении, требуется в 16-18 раз больше глюкозы. В такой ситуации скорость поступления глюкозы в опухоль существенно отс¬тает от скорости её потребления раковыми клетками. Практически в раковых клетках поддерживается нулевое содержание глюкозы и поэ¬тому создается огромный градиент концентрации между кровью и опу¬холью, т.е. опухолевые клетки становятся своеобразной ловушкой глюкозы. Возникает тенденция к развитию гипогликемии. Чтобы под¬держать содержание глюкозы в крови организм мобилизует все свои резервы. Происходит усиленный распад гликогена в печени и мышцах, резко возрастает процессы глюконеогенеза - основной механизм про¬тиводействия к гипогликемии. Усиление глюконеогенезе связана с гиперфункцией коры надпочечников - резко возрастает продукция глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды вызывают усиленный распад бел¬ков и жиров тканей и органов. Все это в течение длительного вре¬мени поддерживает нормогликемию. Однако такого рода компенсация сопровождается отрицательными проявлениями. Во-первых, избыточная продукция глюкортикоидов, сопровождаясь распадом белков лимфоид¬ной ткани селезенки и тимуса, оказывает иммунодепрессорное влия¬ние. Во-вторых, использование больших количеств аминокислот и глицерина для процессов глюконеогенеза ограничивает возможность тканей синтезировать собственные белки и липиды, что неминуемо ведет к дистрофии, прежде всего мышц. Дистрофия тканей является одним из существенных патогенетических компонентов развития ка¬хексия. 2. Для усиленных синтетических процессов, протекающих в опу¬холи, нужен и пластический материал: аминокислоты, предшественни¬ки нуклеиновых кислот. Поэтому опухоль становится своеобразной ловушкой азотистых соединений, не только поступающих с пищей, но и захватываемых из тканей организма. Поэтому, с наряду с глюконе¬огенезом, захват аминокислот ведет к еще большему недостатку азо¬тистых соединений. Это второе звено патогенеза раковой кахексии. Таким образом, расстройство энергетического гомеостаза явля¬ется существенным механизмом дистрофических изменений в тканях. Опухоль усиленно поглащает такой мощный оксидант, как ..- токоферол или витамин Е. Особенно от этого страдает печень, в ко¬торой накапливаются перекиси ненасыщенных жирных кислот. В ре¬зультате возрастатет активность диамина оксидаз и связанное в этим разрушение биогенных аминов и адениловой кислоты. Большие количества перексии липидов действуют на мембраны, в том числе на мембраны лизосом. Из них выходят протеолитические ферменты, кото¬рые вызывают усиленный распад белков - это еще один патогенети¬ческий фактор кахексии. Наконец, своеобразной специфической формой системного прояв¬ления опухолевой болезни является постепенное перепрограммирова¬ние процессов, происходыщих в органах, непосредственно не пора¬женных опухолью. Это выражается в снижении чувствительности орга¬нов к регуляторным влияниям, особенно к гормонам, что ведет к снижению биохимических процессов. Таким образом, опухоль вызывает различные сдвиги в организме, которые сопросождаются развитием новых патологических явлений, все больше и больше снижает резервные возможности организма, де¬лает его уязвимым к неблагоприятным воздействиям внешней и внут¬ренней среды организма. Все это необходимо учитывать при подго¬товке онкологических больных к хирургическим вмешательствам, лу¬чевой или химиотерапии.

ПОНЯТИЕ О ПРЕДРАКОВЫХ СОСТОЯНИЯХ
Под предраковыми состояниями понимают такие патологические состо-процессы, которые в болшем или меньшем проценте случаев способны подвергаться малигнизации. Различают облигатный и фа¬культативный предрак. К облигатным предраковым состояниям относят те патологические процессы, которые дают достаточно высокий про¬цент злокачественного перерождения. В качестве примера облигатных предраковых состояний можно привести как наследственный полипоз кишечника толстой кишки, полипоз желудка, пигментная ксеродерма, некоторые форма мастопатий и др. Факультативный предрак - патологические процессы, вероят¬ность опухолевой трансформации которых сравнительно невелика, следовательно, их лишь условно можно назвать предраковыми. Сюда можно отнести эррозия шейки матки, ряд форм фиброматозной (диф¬фузной) мастопатии, анацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки и т.д. В настоящее время в развитии щлокачественной опухоли выделя¬ют несколько стадий. Первая стадия - стадия неравномерной диффуз¬ной гиперплазии. При этом ткань еще полностью сохраняет нормаль¬ное строение, но заметно увеличивается количество клеток, воло¬кон. Такое увеличение носит диффузный характер, отчетливых оча¬гов, ограниченных участков нет. Первая стадия ещё не является предраковым состоянием. Её можно назвать как предопухолевая ста¬дия. В организме, вероятно, образование таких "дремлящих" опухо¬левых клеток происходит практически постоянно, поскольку даже при самых благоприятных условиях невозможно предотвратить воздействия на организм внешних канцерогенных факторов - таких как космичес¬кое излучение, солнечный ультрафиолет. Вторая стадия - стадия очаговых пролиферантов. И в эту ста¬дию ткань ещё в основном сохраняет нормальную структуру, но в об¬щей массе интенсивно размножающихся клеток появляются отдельные ограниченные очаги усиленного, бурного размножения. Третья стадия - стадия относительно доброкачественной опухо¬ли (миомы, аденомы, фибромы). В эту стадию возрастает атипизм клеток очагов пролиферации, опухолевого узла, но нет элементов инфазивного и деструктивного роста. Вторая и третья стадия отно¬сятся к предраковым состояниям. Наконец, четверная стадия - развитие злокачественной опухоли (рак, саркома), наиболее характерной чертой которой является нак¬лонность к инвазии и деструкции. Наличие всех 4-х стадий необязательно. Иногда злокачествен¬ная опухоль минует третью стадию, стадию относительно доброка¬чественной опухоли.
ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Подробно вопросы профилактики и лечения опухолей Вы познако¬митесь в клинике. Мы с Вами рассмотрим наиболее общие принципы. Общие принципы профилактики злокачественных опухолей следующие:
1. Ранее выявление и лечение предраковых состояний. На реше¬ние этой очень важной задачи нацелены массовые профилактические осмотры населения, особенно лиц с повышенным риском и в первую очередь людей которые сталкиваются с канцерогенными веществами и воздействиями (работники хим. промышленности, шахтеры, рентгено¬логи, работники АЭС). Своевременное лечение предраковых состоя¬ний, а также ранних стадий опухоли позволит значительно увеличить процент выздоровления больных. Так, при лечении рака кожи, губы, матки, молочной железы 1-й стадии и даже 2-й стадии можно добить¬ся выздоровления у 100 % больных, рак желудка 1-я стадия 95-96% больных.
2. В виду того, что в возникновении опухолей имеет значение нарушение эндокринной системы важное значение в профилактике опу¬холей имеет предупреждение, ранее выявление и лечение дисгормо¬нальных состояний.
3. Борьба за чистоту окружающей среды (воздуха, водоемов, почвы) от канцерогенных загрязнений. Следует сказать, что в воп¬росах экологии мы достигли очень мало результатов.
4. Борьба в вредными привычками, обычаями.
Лечение. Говоря об общих принципах лечения опухолей, то сов¬ременная медицина располагает тремя основными видами оружия про¬тив рака - эта скальпель, химия, луч. На первом месте стоит хи¬рургическое удаление опухоли в пределах здоровых тканей. Широкое распространение получило химиотерапия, используя большой арсенал различных химических соединений, обладающих цитотоксическим дейс¬твием (цитостатики, противоопухолевые антибиотики), а также гор¬монотерапия, ферментотерапия, иммунотерапия. В лечении опухолей используется ионизирующая радиация. Однако надо помнить, что хи¬миотерапия и лучевая терапия угнетают иммунную систему. В последние годы для лечения опухолей стали применять ис¬кусственную управляемую гипертермию, рассчитанная на преимущест¬венное повреждающее действие на более чувствительные раковые клетки. Первые результаты весьма обнадеживающие. При лечении онкологических больных обязательно обращать вни¬мание на поддержание и стимуляцию защитных сил организма. Для этого применяют БЦЖ, интерферон, кейлоны, адаптогены, витамины. Конечно идеальным методом лечения явился бы метод, который вызвал редифференцировку опухолевых клеток, т.е. вернуть их в нормальное состояние. Сейчас ведется большая работа в этом направлении, воз¬логая большие надежды на генную инженерию.