Врожденный иммунитет, общее микробиота

Иммунитет – это реакция организма на генетически чужое экзогенного и эндогенного происхождения, с целью поддержания постоянства внутренней среды.

Иммунитет выполняет две функции:

1. защитную – протективную (противоинфекционный иммунитет).

2. акцептивную – мирное сожительство с генетически чужим, но не повреждающим (нормальная микрофлора, плод в матке).

Иммунитет

Врожденный Приобретенный

(адаптивный)

1-видовой или конституциональный иммунитет;

2-неспецифическая резистентность

Характеристика	Врожденный		Адаптивный
Условия формирования	В онтогенезе вне зависимости от запроса, полностью сформирован при рождении		Формируется в ответ на «запрос» (поступление чужеродного)
Объект распознавания	Группы чужеродных молекул, связанных с патогенностью		Индивидуальные молекулы (антигены)
Эффекторные клетки	Миелоедные (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), NK-клетки		Т- и В-лимфоциты
Тип реагирования	Общий, заложенный вне зависимости от патогена		Реакция на антиген в виде выработки клонов клеток, борящихся именно с этим возбудителем
Кого распознает	Образы патогенности (паттерны); стресс-молекулы		Конкретный антигены
Чем распознает	Патогенраспознающие рецепторы		Антигенраспознающие рецепторы на лимфоцитах (ТСR, BCR)
Угроза аутоагрессии	Минимальная		Реальная
Наличие памяти	Клетки памяти не формируются		Клетки памяти формируются

Существенное отличие адаптивного иммунитета от врожденного – способ распознавания чужого.

Образы патогенности или патогенассоциированные молекулярныепаттерны (РAMP) – группы молекул общие для многих микроорганизмов, отсутствующие в организме человека (пептидогликан, липополисахарид, ДНК бактерий и вирусов). За время эволюции не изменялись.

В организме человека имеются особые структуры клеток и жидкостей, которые распознают ПАМП (относятся к врожденному иммунитету). Их называют – «паттернраспознающие рецепторы» (ПРР).

ПРР подразделяются на 3 группы:

1 - Гуморальные, или растворимые, или секреторные,

2 – Мембранные (а- рецепторы эндоцитоза, б) сигналпередающие),

3 - Внутриклеточные

Мембранные эндоцитирующие рецепторы расположены на ЦПМ фагоцитов. Они распознают ПАМП, ликализованные на поверхности микробных клеток, вирионов, эукариотических клеток и запускают процесс поглощения чужого, без выработки цитокинов (Цитокины – эндогенные пептиды, медиаторы межклеточного взаимодействия).

Биологический смысл действия цитокинов при системном воспалении на уровне целостного организма: 1) цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной,

эндокринной, кроветворной и другими системами регуляции гомеостаза и служат для их вовлечения в организацию единой защитной реакции. 2) Цитокины обеспечивают «сигнал тревоги», означающий, что настало время включить все резервы, переключить энергетические потоки и перестроить работу всех систем для выполнения одной, но важнейшей для выживания задачи – борьбы с внедрившимся патогеном.

Сигнальные мембранные рецепторы инициируют продукцию клетками иммунной системы комплекса цитокинов и антибиотических веществ.

К ним относятся: Толл-подобные рецепторы

Механизмы неспецифической резистентности

1. Анатомо-физиологические механизмы (барьерная и выделительная функции, воспаление и т. д.)

2. Нормальная микробиота (микрофлора)

3. Гуморальные факторы неспецифической резистентности (лизоцим, секреты кожи и слизистых оболочек, комплимент, интерфероны, фибронектин, белки острой фазы, естественные антитела)

4. Клеточные факторы (фагоцитоз)

Анатомо-физиологические механизмы:

1. Защитная функция кожи.

2. Защитная функция слизистых оболочек (эндотелий – не только барьер, но и фактор секреции).

3. Барьерная функция органов и тканей. Пищеварительные ферменты.

4. Выделительная функция.

5. Температурная реакция.

Физико-химическая защита

На чистой и неповрежденной коже обычно держится мало микробов, так как потовые и сальные железы постоянно выделяют на ее поверхность вещества, обладающие бактерицидным действием (уксусная, муравьиная, молочная кислоты).

Желудок также является барьером для проникающих перорально бактерий, вирусов, антигенов, так как последние инактивируются и разрушаются под влиянием кислого содер­жимого желудка (рН 1,5-2,5) и ферментов. В кишечнике инактивирующими факторами служат ферменты и бактериоцины, образуемые нормальной микробной флорой кишечника, а также трипсин, панкреатин, липаза, амилазы и желчь.

Функции эпителия:

1. Разделительная (предотвращает контакт фагоцитов и нормальной микробиотой)

2. Иммунорегуляторная: - участие в создании микроокружения богатого TGF-β, RA и TSLP (thymic stromal lymphopoietin) – индукция Th2 и Tregs

3. Сигнальная:

- оповещает (DAMPs),

- привлекает (хемокины) и

- активирует (провоспалительные цитокины) клетки врожденного иммунитета о появлении патогенов

Эпителий является не только барьером, но и активным участником врожденного иммунитета.

Нормальная микробиота.

Проблемный вопрос: Почему иммунитет не уничтожает представителей нормобиоты?

Эпителий кишечника разграничивает нормальную микробиоту в просвете и иммунные механизмы в подслизистом слое. Рецепторы распознающие чужое на эпителии располагаются в глубине клетки и способны активироваться только на те микроорганизмы, которые повреждают его. При повреждении своих клеток так же выделяются вещества активирующие врожденный иммунитет. Поврежденные или погибающие клетки выделяют молекулы («сигналы опасности» - DAMPs), которые взаимодействуют с рецепторами на клетках эпителия и фагоцитов и активируют реакции врожденного иммунитета, что, в свою очередь, является «фоном» или «вторым сигналом» для запуска специфического иммунного ответа.

Нормальная микробиота

Нормальная микробиота не повреждает и не активирует эпителий. НМ не проникает внутрь и не вызывает воспаления (отсутствуют гены вирулентности). В норме эпителий

конститутивно синтезирует TGF-β, TSLP и RA (цитокины, подавляющие иммунное воспаление). Т.е. представители микробиоты имеют образы патогенности (РАМРs), но так как не повреждают клетки человека не выделяются сигналы опасности (DAMPs) и нет иммунного воспаления.

Патогены ведут себя по принципу: Адгезия – инвазия. В случае повреждения в эпителии

«включается» аварийная система, выделяются сигналы опасности - DAMPs. Cинтез провоспалительных цитокинов и хемокинов – иммунное воспаление. Развитие воспаления (ограничение и уничтожение чужих).

Функции нормальной микрофлоры кишечника:

1. Колонизационная резистентность,

2. Иммуномодулирующая функция,

3. Детоксикационная деятельность,

4. Витаминообразующая функция,

5. Переваривание и всасывание пищи,

6. Регуляция моторной деятельности кишечника.