49.Распад гемоглобина. Основные продукты распада, место их образования и пути выведения.

Основные этапы синтеза гемоглобина

Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в печени и костном мозге. В костном мозге гем нужен для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, а в печени для синтеза цитохрома Р450.

1. в матриксе митохондрий: образуется 5-аминолевулиновая кислота из глицина и сукцинил-КОА (аминолевулинатсинтаза , пиридоксальфосфат)

2. в цитоплазме: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты в молекулу порфобилиногена (аминолевулинатдегидрогеназа)

3. дезаминирование порфобилиногена с образование гидроксиметилбилана (порфобилиногендезаминаза)

4. ферментативное превращение гидроксиметилбилана в молекулу уропорфобилиногена 3 (уропорфириноген 3 косинтаза)

5. декарбосксилирование уропорфобилиногена 3 с образованием копропорфириногена 3 (уропорфириногендекарбоксилаза)

6. в митохондрии: 2 последовательные окислительные реакции копропорфириноген 3 превращается в протопорфириноген 9 (копропорфириноген 3 оксидаза), а он в свою очередь в протопорфирин 9 (протопорфириногеноксидаза)

7. к протопорфирину 9 присоединяется двухвалентное железо, получается гем ( феррохелатаза)

Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин. Синтезированный гем соединяясь с полипептидными цепями глобина , образует гемоглобин. Гем регулирует синтез глобина: при снижении скорости синтеза гемма синтез глобина в ретикулоцитах тормозится. Гемм по принципу отрицательной обратнй связи регулирует ферменты в 1 и 2 реакциях.

Порфирии- наследственные и приобретенные нарушения синтеза гемма, сопровождающиеся повышенным содержанием порфириногенов, а так же продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче.

. Распад в печени.

Расщепление связи между пиррольными кольцами. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина (холеглобина). Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных

пигментов – биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у человека и плотоядных животных.

Основное место образования билирубина – печень, селезенка и, повидимому, эритроциты (при распаде их иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клетках билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь .Билирубин, образовавшийся в клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином, поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется

на белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо

предварительное осаждение белков спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом Эрлиха.

Непрямой билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем связывания с глюкуроновой кислотой. В этом процессе принимают участие особый фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза и УДФ-глюкуроновая кислота, являющаяся донором глюкуроновой кислоты. При этом к билирубину присоединяются 2 остатка глюкуроновой кислоты с образованием сравнительно индифферентного комплекса – билирубин-диглюкуронида, хорошо растворимого в воде и дающего прямую реакцию с диазореактивом.

Дальнейшая судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в кишечнике под действием бактерий. Сначала глюкуроновая кислота отщепляется от комплекса с билирубином и освободившийся билирубин подвергается восстановлению в стеркобилиноген, который выводится из кишечника. В сутки человек выделяет около 300 мг стеркобилиногена. Последний легко окисляется под действием света и воздуха в стеркобилин. Механизм бактериальных превращений билирубина

до стеркобилина до конца еще не расшифрован. Имеются данные, что промежуточными продуктами восстановления являются последовательно мезобилирубин и мезобилиноген (уробилиноген). После всасывания небольшая часть мезобилиногена поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в большой круг

кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится с мочой.

50. Дифференциально-диагностические тесты различных типов желтух.

Пожелтение тканей из-за отложения в них билрубина называют желтухой.

1. Гемолитическая желтуха. Причины - наследственные или приобретенные анемии.

Обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающем способность печени к его выведению. Признак- увеличение непрямого билирубина в крови. Все окрашивается интенсивнее

2. Печеночно-клеточная желтуха. Обусловлена повреждением гепатоцитов и желчных капилляров (острые вирусные инфекции, гепатиты) причина- поражение и некроз части печеночных клеток. Происходит задержка билирубина в печени поэтому ослабление метаболических процессов в пораженных гепатоцитах , гепатоциты не могут переводить конъюгированный билирубин из клеток в желчь против градиента концентрации. Признак- увеличение прямого и непрямого билирубина. Моча более яркая, кал менее окрашен.

3. Механическая желтуха. Нарушение желчеотделения в дуоденум (закупорка желчных протоков) конъюгированный билирубин с желчью не поступает в кишечник, хотя гепатоциты продолжают его вырабатывать, происходит цтечка в кровь. Признак- увеличение конъюгтрованного билирубина к кровь. Кал обесцвечен, моча оранжево-красная/