Биосинтез холестерина (хс)

Основа - циклопентанпергидрофенантрен

Биосинтез ХС в клетках печени, тонкого кишечника и кожи осуществляется из АцКоА, который освобождается в результате распада белков, липидов и углеводов. Эндогенный ХС синтезируется преимущественно в печени (85%), в небольшой степени в тонком кишечнике (10%) и коже (5%).

Всего в организме взрослого здорового человека массой 70 кг за сутки образуется 2,8-3,5 г ХС. С пищей за сутки в организм поступает около 0,3 г ХС. Источником ХС для организма человека являются липиды пищи и эндогенный холестерин. Печень участвует в распределении ХС между клетками органов и тканей через транспортные ЛП крови. На экспорт ХС синтезируется только печенью и тонкой кишкой.

Холестерин является обязательным компонентом клеток. Наиболее богата ХС плазматическая мембрана гепатоцитов, где на его долю приходится 30% всех мембранных липидов. В миелине уровень ХС составляет 20%. В свободном виде и в виде эфиров он содержится в ЛП крови, входит в состав жировых включений цитоплазмы.

В организме человека ХС выполняет следующие функции:

1. структурная – ХС является структурным компонентом биомембран клеток. Принимает участие в регуляции их проницаемости, регулирует активность ферментов, работу рецепторов и переносчиков биомембран;

2. метаболическая – связана с тем, что ХС является предшественником стероидных гормонов (андрогены, эстрогены, минерало- и глюкокортикоиды), витамина D3 и желчных кислот.

Процесс биосинтеза ХС сложный и многоступенчатый и включает 35 реакций. Детали синтеза ХС практического врача не интересуют, поскольку многочисленные попытки управлять этим процессом в терапевтических целях оказались безуспешными, но знать схему биосинтеза надо. Источником БС ХС является ацетил-КоА, который образуется в результате катаболизма белков, углеводов и липидов.

2 ацетил-КоА (2 углеродных атома) (ацетил-КоА-тиолаза) ацетоацетил-КоА (4С) (гидроксиметилглутарил-КоА-синтетаза, +АцКоА) -гидрокси--метилглутарил-КоА (6С) (редуктаза) 5 мевалоновая кислота (6С) (конденсация) сквален (30С) (циклизация) ланостерин (30С) (происходит деметилирование и перемещение двойной связи в кольце, -3СН₃) холестерин (27С)

Освободившийся в результате распада клеток, ХС с помощью ЛПВП транспортируется в печень, где при участии цитохрома Р₄₅₀ окисляется с образованием желчных кислот. примерно 80% окисленного ХС выводится с желчными кислотами через кишечник в виде капостеринов.

Патология липидного обмена

На этапе поступления с пищей. Обильная жирная пища на фоне гиподинамии ведёт к развитию алиментарного ожирения. Нарушение обмена может быть связано с недостаточным поступлением жира в организм с пищей, что приводит к развитию дерматитов, склероза сосудов из-за недостатка в незаменимых ВЖК. Полное исключение липидов из пищи ведет к авитаминозам (А, D, Е, К). Недостаточное поступление с пищей липотропных веществ ведет к нарушению синтеза ФЛ – структурных компонентов клеток – и в конечном итоге к развитию жировой инфильтрации печени, тканей (ФЛТГ). Липотропными веществами являются: холин, инозит, серин – обязательные структурные компоненты ФЛ, а также витамин В₆ (ПФ) - кофермент декарбоксилазы серина, метионин – донор метильных групп при биосинтезе фосфатидилхолина, фолиевая к-та и витамин В₁₂ – коферменты метил-ТФ.

На этапе пищеварения. При поражении печени, желчных путей, желчного пузыря, когда в результате воспалительных процессов нарушается синтез или выведение в кишечник желчных кислот, когда нарушается биосинтез ЛП крови. Наиболее часто эти нарушения связаны с нарушением экскреция желчных кислот, что ведет к скоплению желчи в желчном пузыре, насыщении ее ХС. В этих условиях могут образовываться холестериновые камни. Застой желчи, воспалительные заболевания в печени и желчном пузыре способствуют осаждению ХС. Центрами образования холестериновых камней служат слущивающиеся клетки эпителия, на которые осаждается эпителий. Развитие желчекаменной болезни приводит к нарушению оттока желчи в кишечник и нарушению перевариванию липидов. В крови наблюдается гиперхолестеринэмия.

Поражение поджелудочной железы, слизистой тонкой кишки ведёт к нарушению переваривания жира. Развивается стеаторея, когда содержание жира в тканях увеличивается и составляет более 50%, кал становится ахоличный (преобретает серовато-белый цвет). Причины – нарушение образования или выведения желчных кислот. Нарушается функция поджелудочной железы (образование липаз, фосфолипаз, холестераз), воспаление слизистой в тонкой кишке, нарушается всасывание.

Липидный обмен нарушается при сахарном диабете. Накопление недоокисленных веществ ведёт к развитию кетоза. В случае недостаточной выработки инсулина интенсивному окислению подвергаются липиды клеток, что сопровождается избыточным Ацетил КоА, а это усиливает синтез ХС (гиперхолестеринэмия).

На этапе обмена ХС. Самым распространённым заболеванием является атеросклероз, которое характеризуется отложением ХС в стенке сосудов и тканей. Вокруг ХС формируются бляшки, развивается соединительная ткань (склероз), развивается кальцификация сосудов, тромбозы, нарушается кровоснабжение тканей. Болезнь развивается тогда, когда между клетками тканей и ЛП крови нарушается гомеостаз, развивается гиперлипопротеинэмия. Как правило, в крови растёт содержание фракций ЛПОНП и ЛПНП, которые снабжают клетку ХС. Снижение содержания ЛПВП – назначение которых удалять избыточный ХС. В клетки сосудов проникают все ЛП за исключением хиломикронов. Поскольку в их состав входят ФЛ, ТГ и белки, они быстро распадаются и удаляются из клетки. ХС выходит в межклеточное пространство. Он является чужеродным, поэтому его окружают марофаги. Все вещества, фагоцитирующие ЛП крови, разрушают ферменты лизосом за исключением ХС. Накапливаясь в большом количестве, откладывается в межклеточном пространстве, инкапсулируясь соединительной тканью, он ведёт к развитию склероза, к образованию атеросклеротических бляшек. Развитию его способствует курение, употребление алкоголя, сахарный диабет, обильная жирная пища и гипертоническая болезнь, т.е. все заболевания, которые ведут к повреждению стенок сосудов токсинами.

Гормоны

Гормоны - мобильные посредники в регуляторной системе. Термин «гормон» - от латинского «побуждать к действию».

Гормоны - это вещества, синтезирующиеся специальными железами, транспортируемые кровью и воздействующие на различные органы.

Гормоны характеризуются:

- синтезируются железами внутренней секреции;

- действуют дистантно;

- строгая специфичность действия;

- высокая биологическая активность (концентрация 10^-12-10^-15 моль/л).

В настоящее время установлено, что гормоны образуются во всех тканях.

Выделяют гормоны:

- с эндокринным эффектом - гормоны, синтезируемые ЖВС и поступающие в кровь;

- с паракринным эффектом - гормоны образуются в одном месте и действуют рядом;

- гормоны с аутокринным эффектом - действуют на ту ткань, где и образуются.

Для каждого гормона существует ткань-мишень. По первым представлениям, ткань-мишень - это та ткань, в которой гормоны вызывают физиологические или биохимические изменения. Например, тиреотропный гормон действует на щитовидную железу, следовательно, ткань-мишень - щитовидная железа; для инсулина - печень, мышечная ткань, жировая ткань.

По современным же представлениям, ткань-мишень - это ткань, в которой имеются рецепторы к данному гормону.

Концентрация гормонов значительно ниже, чем других БАВ, поэтому клетка-мишень должна отличить гормоны от других соединений, что осуществляется с помощью рецепторов - молекул узнавания. Связывание гормона с рецептором основано на комплиментарности какого-то участка мембраны. G+RGRG+R Комплекс «гормон-рецептор» может быть более активен, чем просто гормон.

Свойства рецепторов: связывают гормоны, генерируют сигналы (усиливают сигналы гормона).

Гормоны - это межклеточные регуляторы рецепторного действия (включая и гормоны и нейромедиаторы).