Лекция Патофизиология печени
.docxЛекция: Патофизиология печени
План лекции
Общая этиология патологических процессов в печени.
Патогенез нарушений печени.
Нарушение метаболической функции печени.
нарушение углеводного обмена
нарушение белкового обмена
нарушение жирового обмена
нарушение обмена гормонов, ферментов и витаминов
нарушение минерального обмена
Нарушение защитной функции печени.
Печень принимает участие в обмене белков, углеводов, липидов, ферментов, витаминов, пигментов, водном и минеральном обмене, обмене желчных кислот и желчеобразовании, в регуляции общего объема крови, барьерной и антитоксической функциях. Кроме того, она является одним из важнейших депо белков, углеводов, витаминов и других веществ.
Все эти функции печени, направленные на сохранение гомеостаза, нарушаются при ее патологии. При частичном повреждении печени отмечают лишь незначительные изменения, так как неповрежденная ткань органа обладает хорошей компенсаторной способностью.
Общая этиология патологических процессов в печени.
Среди многочисленных факторов, вызывающих развитие патологических процессов в печени относятся следующие:
инфекционные — вирусы (вирус гепатита), бактерии (стрептококки, стафилококки), гельминты (эхинококк, фасциолы), простейшие (лямблии, амебы), грибы (актиномицеты);
токсические вещества — экзогенного (алкоголь; лекарственные препараты —сульфаниламиды, биомицин, тетрациклин; промышленные яды — четыреххлористый углерод, хлороформ, мышьяк, фосфорорганические инсектициды; растительные яды — афлатоксин, мускарин) и эндогенного происхождения (продукты распада тканей при ожоге, некрозе; токсикоз беременности);
физические факторы — ионизирующая радиация, механическая травма;
алиментарные факторы — белковое, витаминное голодание;
аллергические реакции — при введении вакцин, сывороток, пищевых и лекарственных аллергенов;
нарушение кровообращения в печени местного (ишемия, венозная гиперемия, тромбоз, эмболия) и общего характера (при сердечно-сосудистой недостаточности);
эндокринные и нарушения обмена веществ в организме (сахарный диабет, гипертиреоз, ожирение);
опухоли — первичные (гепатокарцинома) и метастатические (при раке желудка, легких, молочной железы, лейкозные инфильтраты);
генетические дефекты обмена (наследственные ферментопатии), врожденные пороки анатомического положения и структуры печени вследствие нарушения внутриутробного развития.
В результате воздействия этиологических факторов в печени развивается воспалительный процесс—гепатит или дистрофические процессы — гепатозы, а диффузное разрастание соединительной ткани на фоне дистрофии, некроза паренхимы и перестройки структуры органа — циррозом печени.
Патогенез нарушений печени.
В патогенезе поражений печени различной этиологии следует отметить две разновидности патологических реакций:
1) прямое повреждение печени этиологическим фактором, проявляющееся дистрофическими изменениями в ней вплоть до некроза;
2) аутоиммунное повреждение печени вследствие появления аутоантигенов (патологически измененные компоненты гепатоцитов, образовавшиеся при прямом поражении печени) и развития аутоаллергических реакций гуморального и клеточного типа. Последние углубляют повреждение печени в результате микроциркуляторных нарушений (под влиянием биологически активных веществ, активированных при реакции антиген — антитело) и иммунного цитолиза при участии Т-киллеров.
Альтеративные изменения гепатоцитов проявляются в виде дегенерации или некроза, развивающихся на фоне цитотоксического действия патогенных факторов или медиаторов аллергии, в условиях гипоксии, активации перекисного окисления липидов, дестабилизации лизосомальных мембран. Морфологически дегенеративные изменения характеризуются набуханием клеток, уменьшением числа внутриклеточных органелл, нарастающей дегрануляцией цитоплазмы, уплотнением структуры органелл. Развивается некроз.
В зависимости от особенностей цитотоксического действия патогенных факторов некротические изменения носят очаговый или диффузный характер. При продолжительных и повторных повреждениях печеночной паренхимы регенераторная способность гепатоцитов резко снижается.
Следует отметить определенную взаимосвязь патологических процессов в печени: как правило, воспалительные (гепатиты) и дистрофические (гепатозы) поражения печени завершаются развитием цирроза. Одним из последствий цирроза печени может быть водянка брюшной полости (асцит), которая развивается при венозном застое крови, нарушении оттока лимфы, гипопротеинемии и снижении онкотического давления.
Для патологий печени характерна высокая частота сочетанных нарушений печени и органов пищеварительной системы, селезенки, почек, что обусловлено анатомическими и функциональными связями между этими органами.
Так, секретируемая и экскретируемая печенью желчь участвует в переваривании и всасывании компонентов корма, обеспечивает моторику кишечника. В печени происходит промежуточный обмен продуктов гидролиза корма, многие из которых депонируются в ней. Все это позволяет рассматривать печень и органы желудочно-кишечного тракта как единую гепатоэнтеральную систему, в которой нарушение одной из частей влечет за собой поражение другой.
Общность крово- и лимфообращения, иннервации и ряда функций (кроветворение и кроворазрушение, барьерная функция, иммунопоэз, метаболизм, депонирование крови) связывает печень с селезенкой и приводит к частому совместному поражению этих органов.
Функциональная общность печени и почек как экскреторных органов обусловливает компенсаторное включение одного из них при поражении другого. Возможность их сочетанного поражения связана и с тем, что печень участвует в обмене ряда гормонов и БАВ, регулирующих фильтрационную и реабсорбционную функцию почек.
Общей закономерностью для поражения печени является развитие печеночной недостаточности – это состояние, при котором функциональная деятельность печени не обеспечивает гомеостаз.
Однако для патологии печени характерны не только патологические структурные и функциональные нарушения, но и компенсаторные реакции, направленные на ограничение и полную ликвидацию патологических изменений в органе. К таким компенсаторным реакциям относятся усиление метаболических процессов в печени (энергетических, дезинтоксикационных), фагоцитоза, увеличение экскреции токсических веществ, перераспределение крови. Кроме того, печень обладает выраженной способностью к регенерации, что проявляется как при резекции, так и диффузном поражении печеночной ткани (регенерационная гипертрофия печени). При этом происходит пролиферация гепатоцитов с полным или частичным восстановлением структуры печени.
Печень активно включается в адаптивные реакции при заболеваниях других органов и систем. В то же время функциональная недостаточность печени при ее поражении может усугубить течение патологического процесса в других органах, изменить гормональную регуляцию, повлиять на эффективность лекарственной терапии.
Нарушение метаболической функции печени.
Нарушение углеводного обмена. Печень — главный орган, регулирующий поступление углеводов. Основная роль ее заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Эта регуляция осуществляется координированным, обратимым двусторонним процессом — глюконеогенеза и гликолиза, то есть образования гликогена из моносахаридов, поступающих из кишечника, и образования глюкозы крови из депо гликогена в ткани печени. Такие гормоны, как АКТГ, глюкокортикоиды и инсулин, увеличивают содержание гликогена в печени; адреналин, глюкагон, соматотропный гормон гипофиза стимулируют распад гликогена.
При выраженной патологии печени происходит набухание митохондрий, разобщаются процессы окислительного фосфорилирования и дыхания, возникает дефицит АТФ, подавляются все энергозависимые реакции, в том числе и глюконеогенез. В связи с этим во время приема корма наблюдается гипергликемия, а затем из-за истощения запасов гликогена возможна гипогликемия.
Пораженная печень теряет способность трансформировать в гликоген и другие субстраты в реакциях глюконеогенеза, что приводит к избыточному накоплению в крови, тканях и паренхиме печени молочной, пировиноградной, жирных кислот, кетокислот, которые в свою очередь являются одним из патогенетических факторов развития метаболического ацидоза.
Для печеночной недостаточности характерны также нарушения окисления глюкозы в пентозном цикле и соответственно развитие дефицита рибозофосфатов, а также НАДФН2, что приводит к недостаточности антиоксидантных систем.
Нарушение трансформации пировиноградной кислоты в гликоген и окисления ее в цикле трикарбоновых кислот приводит к активации альтернативных механизмов ее метаболизма с образованием токсических соединений – ацетона и бутиленгликоля.
Нарушение белкового обмена. В печени совершаются как анаболические (синтетические), так и основные катаболические процессы обмена белков. Синтез белков осуществляется, прежде всего, из свободных аминокислот. Только в печени синтезируются альбумины плазмы и основных белков системы свертывания крови (фибриноген, протромбин).
Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы, особенно длительно протекающих (цирроз), характеризуется одновременным снижением уровня как альбуминов (гипоальбуминемия), так и альфа- и бета-глобулинов, ведущим к развитию гипопротеинемии, что обуславливает снижение онкотического давления крови и развитие отёка (печеночный отёк).
При многих паренхиматозных поражениях печени снижается уровень фибриногена и протромбина— понижается свертываемость крови (гипокоагуляция).
В печени осуществляются все этапы расщепления белковых веществ до образования аммиака и мочевины. В этом процессе печень участвует вместе с почками, являясь у млекопитающих единственным органом, в котором образуется мочевина. При значительных поражениях печеночной паренхимы наблюдаются увеличение в крови аммиака, аминного азота. Избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментативные реакции, в частности цикла трикарбоновых кислот, что приводит к дефициту АТФ. Развивается интоксикация, сопровождающаяся резким возбуждением центральной нервной системы и судорогами, а в тяжелых случаях смертью.
При печеночной недостаточности нарушается гидроксилирование триптофана в гепатоцитах, избыточные концентрации его накапливаются в крови, проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая церебротоксическое действие. В результате расщепления триптофана в ткани мозга образуется серотонин, обладающий еще более выраженным токсическим действием, чем триптофан.
Также наблюдается нарушение метаболизма и инактивации в гепатоцитах фенилаланина, тирозина, метионина, цистеина, обладающих подобно триптофану в избыточных концентрациях церебротоксическим действием.
Нарушение жирового обмена. Печени принадлежит ведущая роль в обмене липидных веществ — нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано, прежде всего, с ее желчевыделительной функцией: желчь принимает активное участие в ассимиляции жиров в кишечнике путем гидролиза триглицеридов на глицерин и жирные кислоты. В печени происходят синтез жирных кислот с расщеплением до кетоновых тел, насыщение ненасыщенных жирных кислот.
Печень синтезирует из жирных кислот, глицерина, фосфорной кислоты, холина и других оснований важнейшие составные части клеточных мембран —фосфолипиды, а также кетоновые тела.
Нарушение жирового обмена печени связано с недостаточностью желчевыделительной функции, развитием внепеченочного и внутрипеченочного холестаза, сопровождающееся нарушением пристеночного и полостного пищеварения жиров. Это обусловлено тем, что не обеспечивается созданием оптимального рН для действия панкреатических ферментов, не происходит активации панктеатической липазы, достаточного эмульгирования жиров, образования парных соединений – жирных и желчных кислот.
При патологии печени ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтеза его из ацетоуксусной кислоты, которая накапливается в больших концентрациях и оказывает цитотоксическое действие.
При патологии гепатоцитов возникает дефицит синтеза фосфолипидов в печени, приводящий к недостаточному образованию транспортных форм жиров, нарушение выведения их из гепатоцитов в системный кровоток. Это является одним из патогенетических факторов развития жировой инфильтрации печени.
Нарушение обмена гормонов, ферментов и витаминов. Печень весьма активно участвует в обмене и, прежде всего, в инактивации стероидных гормонов. Инактивация гормональных стероидов происходит путем их гидроксилирования, метилирования и конъюгации с серной и глюкуроновой кислотами. Тем же путем в печени инактивируется ряд биологически активных веществ: серотонин, катехоламины, гистамин. В силу этого при поражениях паренхимы печени развивается довольно значительная гормональная патология: гиперкортицизм, гиперальдостеронизм, повышение секреции норадреналина и др.
Синтез ферментов в печеночных клетках — одна из важнейших функций печени. Патологические процессы, протекающие в печеночной паренхиме, вызывают различные нарушения ферментного равновесия в ней и изменение уровня активности ряда ферментов в сыворотке крови (аланинаминотрансфераза – АлаТ, аспартатаминотрансфераза – АсаТ), по которым можно судить и об особенностях, и глубине поражения печени.
Печень участвует в обмене почти всех витаминов. Обмен витамина А находится в прямой зависимости от функции печени на всех этапах. При поражении паренхимы печени нарушаются его всасывание из кишечника, накопление в печеночной ткани и падает концентрация витамина в плазме крови.
При нарушении поступления желчи в кишечник нарушается всасывание всасывания и других жирорастворимых витаминов — D, Е, К. Витамин К участвует в синтезе протромбина, и недостаточное всасывание его из кишечника при ахолии является одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при заболеваниях печени.
Дефицит витамина D, как правило, сопровождается нарушением всасывания ионов Са в кишечнике, что приводит к развитию печеночной остеодистрофии.
Дефицит витамина Е может приводить к появлению аутоантигенов в связи с повреждением биологических мембран, индукции канцерогенеза, а в молодом возрасте проявляться неврологической симптоматикой (мозжечковой атаксией, парестезией).
Обмен большинства витаминов группы В также связан непосредственно с функцией печени. Многие из них входят в состав элементов дыхательных ферментов. Поэтому при поражении паренхимы печени нарушаются процессы декарбоксилирования, дезаминирования и конечные этапы цикла Кребса и образование конечных продуктов метаболизма белков, жиров и углеводов.
Нарушение минерального обмена. Печень принимает важное участие в обмене основных минеральных веществ организма — меди, цинка, железа, молибдена, марганца, кобальта.
При поражении печени наблюдаются повышение резорбции меди в кишечнике и повышенное выделение ее с мочой. Медь выделяется из организма главным образом с желчью, поэтому нарушение желчевыделения вызывает повышенное содержание ее в крови и печени.
Печень синтезирует ряд содержащих цинк ферментов. Содержание цинка в печени и крови значительно снижается при патологиях печени.
Печень имеет прямое отношение к регуляции всасывания железа в кишечнике. Изменение обмена железа ведет к серьезным поражениям печени в виде гемохроматоза ("бронзового диабета").
Печень имеет отношение также и к регулированию уровня натрия и калия в крови. При тяжелых поражениях печеночной паренхимы возникают задержка ионов натрия в организме и повышенное выделение ионов калия, обусловленное гиперальдостеронизмом.
Нарушение защитной функции печени.
Печень играет одну из первостепенных ролей в обезвреживании внешних и внутренних токсических веществ. Детоксикация может происходить путем окисления, восстановления, метилирования и путем конъюгации с различными веществами, в результате чего образуются индифферентные парные соединения. В печени очень широко представлены различные защитные синтезы. Примером такого синтеза является образование мочевины, в результате которого обезвреживается весьма токсичный аммиак.
Неспособность пораженной печени к образованию мочевины приводит к накоплению в крови аммиачных солей и отравлению организма. Это может привести к печеночной коме - синдрому, обусловленному токсическим поражением центральной нервной системы с глубокими расстройствами ее функций (отсутствие рефлексов, судороги, нарушение кровообращения, дыхания), который возникает вследствие печеночной недостаточности.
Детоксикации в печени подвергаются и токсические продукты метаболизма аминокислот (фенол, крезол, скатол, индол) путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Глюкуроновая кислота активно участвует в детоксикации билирубина и стероидных гормонов. Ацетилированию подвергаются различные лекарственные препараты и, в частности, сульфаниламиды. В печени происходит распад и некоторых сильнодействующих физиологических агентов (окисление адреналина и расщепление гистамина), а также конъюгация тяжелых металлов (ртуть, мышьяк, свинец и др.) с нуклеопротеидами и перевод их в безвредные соединения. При поражении печени и нарушении функции детоксикации токсические вещества из кишечника свободно проникают в общий круг кровообращения и вызывают интоксикацию организма.
Удаление из крови инородных веществ в виде мелких нерастворимых частичек происходит путем активного фагоцитоза купферовскими клетками. Наиболее активно эти клетки фагоцитируют вещества, обладающие антигенными свойствами, то есть функция их связана с иммунной, защитной реакцией. Купферовские клетки фагоцитируют различные инфекционные агенты, фрагменты некротизированных клеток, участвуют в эритрофагоцитозе (разрушенных эритроцитов). Этими же клетками фиксируются и иммунные комплексы. Поэтому при поражении печени и снижении барьерной функции инфекционные начала более свободно распространяются по организму и заболевания протекают в более тяжелой форме.