3 курс / Фармакология / Лекции / 2_1_gormony_2

В женском организме эстрогены обеспечивают половое созревание и развитие женских вторичных половых признаков. Они стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост протоков молочных желез, стромы. У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции и подготавливают половые органы к оплодотворению и имплантации.

Влияние на костную ткань. Эстрогены увеличивают массу костной ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые рецепторы. Эстрогены активируют остеобласты и подавляют активность остеокластов. Кроме того, они тормозят действие паратгормона, способствующего мобилизации кальция из костей.

Антиатеросклеротическое действие. Эстрогены препятствуют развитию атеросклероза за счет повышения содержания ЛПВП и снижения содержания ЛПНП. Влияние эстрогенов на обмен липопротеинов связывают с их действием на эстрогеновые рецепторы гепатоцитов.

Влияние на свертывающую систему крови. В печени эстрогены активируют синтез фибриногена и витамин К-зависимых факторов свертывания крови

(II, IX, X), что приводит к повышению ее свертывающей способности.

Влияние на обмен жидкости в организме. Эстрогены стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани. Возникающее при этом уменьшение

объема циркулирующей крови способствует компенсаторному усилению

секреции альдостерона и антидиуретического гормона, что приводит к задержке ионов натрия и воды в организме. По этой причине введение экзогенных эстрогенов может способствовать развитию отеков.

Эстрогены активируют синтез и повышают чувствительность рецепторов к прогестерону.

Влияние на тонус сосудов. Эстрогены обладают кратковременным

сосудорасширяющим действием за счет активации продукции окиси азота и простациклина в эндотелии сосудов. Кроме того, они стимулируют синтез эндотелиальных клеток и ингибируют пролиферацию гладкомышечных

клеток сосудов.

У женщин в период постменопаузы происходит значительное снижение

содержания эстрогенных гормонов, при этом основным источником эстрогенов становится жировая ткань, где под влиянием ароматазы происходит ароматизация синтезируемого в надпочечниках андростендиона с

образованием эстрона и эстрадиола. Снижение концентрации эстрогенов

сопровождается у многих женщин «приливами», потливостью, сердцебиением, расстройствами сна, явлениями атрофии органов мочеполовой системы

(атрофический вагинит и сухость влагалища) и развитием остеопороза.

-Гипофункция яичников

-Комплексная терапия рака предстательной железы

-Заместительная терапия при климаксе

-Входят в состав КОК

Эстрадиол. После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание эстрадиола, однако, прежде чем попасть в системный кровоток, он подвергается метаболизму с участием микрофлоры в просвете и стенке кишечника, а также в печени. При этом происходит связывание большей части эстрадиола с сульфатами и его инактивация, часть переходит в малоактивный эстрон, и только незначительная часть поступает в кровь в свободной форме и оказывает биологический эффект.

По этой причине препарат внутрь назначают редко.

Высокая липофильность эстрадиола обусловливает хорошее всасывание препарата с поверхности кожи, что позволяет его использовать в виде пластыря (климара*) или геля (эстрожель*, дивигель*). При трансдермальном введении происходит постепенное повышение уровня эстрадиола в плазме крови, который и на 3-5-е сутки достигает плато. Выбор места аппликации не влияет на биодоступность. Чрескожное введение по эффективности не уступает пероральному приему (50 мкг в сутки эстрадиола трансдермально соответствует 1,5-2 мг в сутки перорально).

Эфиры эстрадиола (эстрадиола дипропионат*) - масляные растворы, которые вводят внутримышечно. С места введения всасывание препаратов происходит медленно, и они оказывают пролонгированное действие. Фармакологической активностью обладает эстрадиол за счет гидролиза эфиров в плазме крови.

Эстриол - натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. Время связывания с рецептором слишком коротко, чтобы вызвать пролиферативную реакцию эндометрия, но достаточно для стимуляции слизистой оболочки влагалища, шейки матки и мочевых путей. Однако при частом введении эстриола его эстрогенное действие становится сопоставимым с действием эстрадиола, поэтому во избежание пролиферативного эффекта лекарственные формы эстриола можно назначать не чаще одного раза в сутки в дозе, не превышающей 4 мг для перорального приема и 0,5 мг для вагинального введения.

Синтетические эстрогены получили в процессе изменения структуры природных путем введения этинильной (для получения этинилэстрадиола) и метильной (для получения местранола) групп в 17-м и 3- м положении молекулы эстрадиола. Их основное отличие от природных эстрогенов - высокая эффективность при энтеральном применении.

Этинилэстрадиол При приеме внутрь метаболизм препарата происходит медленно; за счет высокой липофильности он накапливается в жировой ткани, откуда постепенно поступает в кровоток, оказывая пролонгированное действие. Он входит в состав большинства комбинированных оральных контрацептивов в связи с высокой биодоступностью по сравнению с природными эстрогенами.

Местранол - метиловый эфир этинилэстрадиола. За счет отщепления метильной группы в печени он быстро переходит в этинилэстрадиол, который выступает его активной формой.

тошнота, рвота, анорексия;

усиление приступов мигрени, изменение настроения;

нагрубание и болезненность молочных желез;

за счет задержки ионов натрия и воды экзогенные эстрогены могут вызывать отеки и повышение массы тела;

развитие желчно-каменной болезни в связи с повышением содержания ХС в желчи;

увеличение риска развития тромбозов и тромбоэмболий;

увеличение риска возникновения рака эндометрия, молочных желез и других эстрогензависимых органов половой системы, что в определенной степени связано с ускорением пролиферативных процессов.

К селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов относят ЛС, которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами как агонисты, а в других - как антагонисты. В идеале такие препараты должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать - в молочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов нежелательно.

Механизм действия. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, вовторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.

По химической структуре селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов относят к группам:

трифенилэтилена (кломифен, тамоксифен и торемифен)

бензтиофена (ралоксифен).