3 курс / Фармакология / Лекции / 1_4_vospolenie_2

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов

•Буторфанол

•Налбуфин

•Пентазоцин

•Налорфин

•Лоперамид

Частичные агонисты опиоидных рецепторов

Бупренорфин

Антагонисты опиоидных рецепторов

•Налоксон

•Налтрексон

Морфина гидрохлорид

Хлористоводородная соль природного алкалоида, содержащегося в опии (до 10%), которая представляет собой застывший на воздухе млечный сок, вытекающий из надрезов головок сонного мака (Papaver somniferum).

•МД: Морфин связывается с μ - и κ -рецепторами опиоидных пептидов и стимулирует их. В итоге повышается активность антиноцицептивной системы и усиливаются ее тормозящие влияния на функции ноцицептивной системы.

•Активация опиоидных рецепторов на мембране нейронов ноцицептивной системы приводит к повышению активности аденилатциклазы и образованию в клетке цАМФ. Под действием цАМФ-зависимых протеинкиназ происходит инактивация кальциевых каналов и открытие калиевых каналов.

•Нарушение поступления ионов кальция через пресинаптическую мембрану снижает выделение медиаторов и затрудняет передачу импульсов в синапсах ноцицептивной системы. Нарушение поступления ионов кальция через постсинаптическую мембрану, в сочетании с выходом ионов калия приводит к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов (затруднению восприятия импульсов).

Угнетение процесса межнейроной передачи болевых импульсов центральной части нервного пути 1. Стимуляция пресинаптических ОР Блокируются кальциевые каналы

Уменьшается выделение медиаторов передающих боль (субстанция Р, глютамат, нейрокининов) 2.Стимуляция постсинаптических ОР Активируются калиевые каналы

Развивается гиперполяризация постсинаптической мембраны, что препятствует действию медиаторов Нарушается передача болевых импульсов в высшие центры (таламус – коллектор боли).

3. Супраспинальное действие — стимуляция ОР в нейронах антиноцицептивной системы — активация.

Центральные эффекты морфина:

1.Анальгетический эффект. Морфин значительно ослабляет чувство боли (и даже может устранить ее совсем), изменяет субъективную оценку (восприятие) боли. В итоге, человек лучше переносит боль, они становится менее дискомфортной для него. Анальгетический эффект морфина связывают с его влиянием на процесс передачи импульсов на спинальном (задние рога спинного мозга) и супраспинальном уровнях (торможение ядер таламуса и активация антиноцицептивных ядер ретикулярной фармации ствола мозга), а также со снижением активности периферических ноцицепторов. Анальгетический эффект морфина сохраняется 4-5 часов.

2.Седативный эффект. Морфин оказывает общеуспокаивающее действие, снижает активность психических процессов, двигательную активность. Седативный эффект морфина постепенно переходит в чуткий, поверхностный, богатый яркими приятными сновидениями сон.

3.Эйфория. Данный эффект возникает только в том случае, если морфин поступает в организм с высокой скоростью (например, вводится внутривенно) и исходное состояние человека близко к комфортному (т.к. у пациентов с сильным болевым синдромом реализуется главным образом анальгетический эффект, без выраженной эйфории). Эйфория характеризуется иллюзорным восприятием окружающей действительности – звуки, образы, цвета становятся яркими, подвижными, усталость, грусть, тоска, печаль, скорбь и страх исчезают, сменяясь безоблачным настроением, чувством уверенности в своих силах. Возникает койнестопатия (исчезновение ощущения своего тела, «невесомость»), мория (патологически повышенное настроение со склонностью к дурашливости, неуместным шуткам). Внизу живота, в области промежности и половых органов возникают ощущения близкие к оргазму.

Центральные эффекты морфина:

4.Противокашлевой эффект – связан с угнетением кашлевого центра под влиянием морфина.

5.Миоз (сужение зрачка). Возникает за счет стимуляции ядра глазодвигательного нерва и увеличения тем самым парасимпатических влияний на глаз. Зрачок под влиянием морфина может достигать размера булавочной головки.

6.Эндокринологические эффекты. Морфин усиливает секрецию пролактина, СТГ и АДГ, понижает выделение кортико- и гонадолиберинов (что вызывает снижение содержания в крови уровней АКТГ, ФСГ, ЛГ, кортизола, эстрогенов и прогестерона, тестостерона).

7.В высоких дозах морфин тормозит термоустановочный центр гипоталамуса и несколько

снижает температуру тела.

8.Влияние на рвотный центр. Морфин, связываясь с опиоидными рецепторами рвотного центра вызывает его торможение, но в то же время, морфин способен активировать

дофаминовые D2-рецепторы триггерной зоны рвотного центра, которые оказывают на него стимулирующее действие. Поскольку триггерная зона лежит кнаружи от ГЭБ, то она активируется раньше, чем начнется торможение рвотного центра, поэтому при первом введении морфина (у 20-40% пациентов) может возникать тошнота и рвота, которая сменяется быстрым угнетением рвотного рефлекса.

9.Морфин повышает тонус мышц и усиливает рефлексы, которые замыкаются на уровне спинного мозга. Это связано с выключением тормозящих влияний на спинной мозг ретикулярной фармации головного мозга.

Периферические эффекты морфина:

•Влияние на сердечно-сосудистую систему. Морфин стимулирует ядра блуждающего нерва (ПСНС), что приводит к возникновению брадикардии. Морфин вызывает расширение сосудов малого круга кровообращения, поэтому при его применении снижается преднагрузка на миокард и давление в сосудах легких. Морфин вызывает дилятацию внутричерепных сосудов и приводит к некоторому повышению внутричерепного давления, поэтому его не рекомендуется применять для обезболивания у лиц с ЧМТ.

•Влияние на дыхательную систему. Морфин вызывает выброс гистамина из тучных клеток, что совместно с повышением тонуса блуждающего нерва может спровоцировать развитие бронхоспазма.

•Влияние на ЖКТ. Применение морфина вызывает обстипационный эффект (запор). Этот эффект морфина связывают с несколькими механизмами. Стимуляция морфином μ -рецепторов кишечника и желудка приводит к угнетению выделения ацетилхолина, PgE2 и нейропептида Y в сплетениях метасимпатической нервной системы кишечника. Эти медиаторы необходимы для обеспечения моторики, их недостаток приводит к повышению тонуса гладких мышц и сфинктеров ЖКТ и сегментации кишечника с исчезновением пропульсивных движений. Кроме того, морфин приводит к снижению секреции кишечного сока и увеличению абсорбции воды из каловых масс.

•За счет стимуляции ядер блуждающего нерва и прямого действия на гладкие мышцы, морфин повышает тонус моче - и желчевыводящих путей, что может спровоцировать колику у чувствительных лиц.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

1. Болевой синдром при:

•Травмах

•Инфаркте миокарда (нельзя пентазоцин и буторфанол)

•Ожогах

•Почечной и печеночной

•Онкопатологии (наркотические анальгетики здесь наиболее эффективны, т.к хронические боли у онкобольных во многом зависят от процессов суммации афферентных болевых импульсов в таламусе)

•Родах (применяются редко из – за опасности угнетения дыхательного центра у плода,

предпочтительно применять тримеперидин)

2.Премедикация (введение в преднаркозный период – потенцирование действия средств для наркоза)

3.Нейролептанальгезия (фентанил, суфентанил, алфентанил)

4.Кашель (предпочтительно кодеин)

5.Сердечная астма и отек легких (иногда используют морфин для подавления дыхательного центра и снижения потребности в кислороде)

Противопоказания:

•Обезболивание у лиц с ЧМТ. Морфин повышает внутричерепное давление, кроме того, он оказывает седативное действие и вызывает миоз, не позволяя оценить реакцию зрачка на свет. Уровень сознания и реакция зрачка на свет – основные показатели для оценки тяжести состояния пациента с ЧМТ. На фоне применения морфина их адекватная оценка невозможна.

•Обезболивание у пациентов с почечной и печеночной (желчной) коликой. Морфин повышает тонус желче - и мочевыводящих путей, что может парадоксально усилить колику. Кроме того, заброс желчи при закрытом сфинктере Одди в протоки поджелудочной железы приводит к активации панкреатических ферментов в ткани железы и развитию панкреонекроза.

•Нецелесообразно назначать морфин для обезболивания родов, т.к. он вызывает снижение тонуса матки и способствует тем самым удлинению родов. Кроме того, проникая через плаценту морфин приводит к угнетению дыхания у новорожденного ребенка

Нежелательные эффекты

•Угнетение дыхательного центра. Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к изменению уровня СО2 и рН крови (основным стимуляторам дыхания в норме) и поддержание дыхания происходит за счет работы периферических рецепторов каротидных клубочков, возникает дыхание Чейна-Стокса. Вначале дыхание становится редким и глубоким, по мере выведения СО2 дыхание еще более урежается и становится поверхностным, а затем прекращается совсем. Во время паузы происходит накопление СО2 и развитие ацидоза, которые активируют рецепторы каротидных клубочков и дыхание возобновляется постепенно нарастая по глубине. Затем процесс повторяется. При увеличении дозы морфина возможен полный паралич дыхательного центра.

•При длительном применении морфина возникает толерантность и лекарственная зависимость к морфину.