3 курс / Фармакология / Лекции / 2_4_psikhotropnye_1

Основные дофаминовые пути в мозге (Дофаминовая гипотеза)

Нигростриатный дофаминовый путь (I) является частью

экстрапирамидальной нервной системы и участвует в двигательной активности.

21

Основные дофаминовые пути в мозге (Дофаминовая гипотеза)

Тубероинфундибулярный дофаминовый путь. (IV) Дофаминовые нейроны,

которые проецируются от черной субстанции и гипоталамуса до переднего гипофиза относятся к тубероинфундибулярному пути

Обычно эти нейроны активны и

ингибируют высвобождение пролактина. Если функционирование тубероинфундибулярных дофаминовых нейронов снижается в результате блокады D2 рецепторов лекарственными средствами, уровень пролактина соответственно может повышаться.

Этот феномен используется в экспериментально фармакологии для

оценки дофаминоблокируещего

действия испытуемого вещества

22

Сопоставление отдельных симптомов с гипотетически аномальными нейронными контурами мозга

23

Представления о механизме действия антипсихотиков (доказательства)

Доказательством наличия у нейролептиков прямого дофаминоблокирующего действия являются следующие экспериментальные данные:

Все нейролептики блокируют эффекты, вызываемые прямым дофаминомиметиком - апоморфином: рвоту, стереотипию.

Классические нейролептики индуцируют экстрапирамидные расстройства и каталепсию у животных, связанную с блокадой дофаминовых структур нейронов экстрапирамидной системы.

Стимулирующее действие нейролептиков на секрецию пролактина, связанное с блокадой дофаминовых рецепторов туберо-инфундибулярной системы.

Способность нейролептиков устранять явления экспериментального амфетаминового психоза, имеющего сходство с острой параноидальной шизофренией (известно, что амфетамины в значительной степени повышают уровень дофамина в ЦНС и ускоряют его оборот).

Антипсихотики повышают продукцию пролактина, за счет блокады D2 рецепторов в туберо-инфундибулярном пути.

Нейролептики с ярко выраженным дофаминоблокирующим действием стали

наывать «классичискими» или традиционными антипсихотиками

24

Представления о механизме действия атипичных антипсихотиков (за пределами дофаминовой гипотезы)

Исследование спектра активности некоторых нейролептиков выявило их относительно высокую антипсихотическую активность без заметных побочных экстрапирамидных нарушений.

Нейролептики с таким спектром действия стали называть

«атипичными нейролептиками».

При исслдедовании механизмов действия атипичных нейролептиков потребовалось выйти за пределы дофаминовой гипотезы. С фармакологической точки зрения атипичные антипсихотики относятся к классу серотонин-дофаминовых антагонистов, с одновременным антагонизмом серотониновых рецепторов 5HT2A, который сопутствует D2-антагонизму.

Определенную роль играет также гипотеза гипофункции NМDAрецепторов

25

действия антипсихотических

средств

Антипсихотический эффект:

►Глобальный инцизивный – устранение положительной симптоматики: галлюцинаторно-бредовое или маниакальное возбуждение и пр.

►Избирательный – воздействие на отдельные симптомы: бред, галлюцинации, нарушения влечения, поведения и пр.

►Активирующий (дезингибирующее и антиаутистическое действие) –

влияние на негативную симптоматику;

Cедативный и транквилизирующий эффекты;

Гипотермическое или гибернирующие действие;

Противорвотное действие;

Потенцирование эффектов снотворных и анальгетических средств.

26

действия антипсихотических средств

Экстрапирамидные расстройства

Один из характерных побочных эффектов

«классических или типичных» нейролептиков.

У «атипичных» этот эффект отсутствует или слабо выражен

27

Антиманиакальные действия

Все антипсихотики эффективны при психотической мании, но атипичные антипсихотики, имеют более весомую доказательную базу по использованию при непсихотической мании. Это приводит к основной гипотезе о том, что механизмом этого является антагонизм D2/парциальный агонизм в сочетании с антагонизмом 5HT2A.

Кардиометаболические действия

Хотя все атипичные антипсихотики имеют предостережения относительно набора веса и риска ожирения, дислипидемии, диабета, повышения риска заболеваний сердечно -сосудистой системы и даже преждевременной смерти,

Высокий метаболический риск - клозапин, оланзапин

Умеренный метаболический риск - рисперидон, палиперидон, кветиапин, илоперидон (только вес)

Низкий метаболический риск - зипразидон, арипипразол, луразидон, илоперидон (низкий для дислипидемии),

Еще одна редкая, но опасная для жизни кардиометаболическая проблема, относится к атипичным антипсихотикам: а именно, связь с внезапным появлением диабетического кетоацидоза (DKA) или связанного с ним гипергликемического гиперосмолярного синдрома (HHS).

28

учетом их

фармакологического спектра действия

I.Седативные антипсихотики: левомепрмазин, хлорпромазин и пр.

Независимо от дозы вызывают затормаживающий эффект

II.Инцизивные антипсихотики: галоперидол, зуклопентиксол, тиопроперазин и пр.

Препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, которые в малых дозах оказывают активирующее действие, а в больших купируют психотическую и маниакальную симптоматику.

III.Дезингибирующие и антиаутистические антипсихотики:

сульпирид, карбидин и пр.

Обладающие в широком диапазоне доз растормаживающим, активирующим действием

IV. Атипичные антипсихотики: клозапин, ланзапин, рисперидон

ипр.

Обладают отчетливым антипсихотическим действием, но практически не вызывают экстрапирамидные расстройства и способны корегировать когнитивные нарушения у больных шизофренией

29

Прочие побочные эффекты антипсихотических средств

I.Экстрапирамидные расстройства:

Паркинсонические симптомы (тремор, гипокинезия, гипомимия и пр.)

Дистонии и гиперкинезы, акатизия

Позднии дискинезии

II.Вегето-соматические расстройства:

Центральное и периферическое адрено- и холинолитическое, антигистаминное, антисеротониновое и пр.

Артериальные гипотензии

Нарушения терморегуляции

III.Злокачественный нейролептический синдром:

акинето-ригидный симптомокомплекс, гипертермия, тахикардия, колебания АД, недержание мочи, спутанность сознания, ступор и прочие.

Это очень опасное для жизни осложнение, которое может развиться при применении любых антипсихотиков!!!

30