Лобелин, цитизин, анабазин

Лобелин, цитизин, анабазин являются прямыми Н-холиномиметиками, а также относятся к группе дыхательных аналептиков.

Для этих веществ, также как и для никотина, присуще двухфазное действие и доза зависимый эффект.

В терапевтических дозах они возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров, уменьшая порог их возбудимости к различного рода раздражителям. В первую фазу действия может наблюдаться снижение АД и замедление частоты сердечных сокращений за счет возбуждения ганглиев блуждающего нерва.

Последующее повышение АД и учащение сердечной деятельности происходит за счет усиленного выброса адреналина хромаффинной тканью надпочечников. При превышении дозы во второй фазе действия эти вещества, после проникновения в ЦНС, могут угнетать дыхательный и сосудодвигательный центры. В больших доза эти вещества, особенно лобелин, могут возбуждать рвотный центр, вызывать тонико-клонические судороги, остановку дыхания.

Применение: Действие цититона (0.15% р-р цитизина) и лобелина носят кратковременный характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, трав- мах), их применение может вести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.

При ослаблении или остановках дыхания вследствие прогрес- сирующего истощения дыхательного центра эти вещества не применяются.

В связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобели- на) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях. При отравлении некоторыми лекарственными средствами (морфином, барбитуратами), в связи с появлением специфических антагонистов цититон и лобелин применяют крайне редко. Более часто их применяют при отравлении окисью углерода, а также для более быстрого восстановления дыхания после применения мышечных релаксантов.

Лобелин, цитизин и анабазин нашли применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Они уменьшают стремление к курению и облегчают тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения.

Механизм действия связан с конкурентным взаимоотношением в области тех же биохимических субстратов и рецепторов, с которыми взаимодействует никотин.

30. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин и пр.)

По химическому строению М-холиномиметики можно разделить на две группы: третичные амины (пилокарпин, ацекли- дин) и четвертичные амины (мускарин, бензамон). Особенностью второй группы является плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Препараты данной группы избирательно возбуждают М-холинорецепторы постсинаптических мембран. Соответственно, физиологические эффекта, наблюдаемые после введения М- холиномиметиков, в общих чертах сходна с эффектами ацетилхолина или развивающимися после раздражения парасим- патических нервов, иннервирующих тот или иной орган.

Механизм действия: Пилокарпин является частичным агонистом М-АХ-рецепторов; он избирательно действует на секрецию потовых, слез- ных, слюнных и бронхиальных желез. У ацеклидина более выражено активирующее влияние на тонус гладких мышц ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей, мочевого пузыря, мат- ки. Ацеклидин обладает сильным миотическим действием. Ареколин используется в экспериментальной фармакологии для изучения центральных М-АХ-ергических механизмов.

Продолжительность действия М-холиномиметиков значительно выше, чем ацетилхолина, поскольку они не разрушаются холинэстеразой.

Наибольшее практическое значение в медицине получили ацеклидин и пилокарпин.

Показания: Препараты этой группы (пилокарпин, ацеклидин) чаще всего применяют в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы. Вследствие высокой стабильности пилокарпина его эффект длится до одних суток. В меньшей степени М-АХ-миметики используются для уменьшения тахикардии, в хирургической и акушерско- гинекологической практике - для предупреждения и устране- ния послеоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде.

Оба препарата включены в список А

При передозировки М-холиномиметиков могут наблюдаться слюнотечение, потливость, понос и другие явления, связанные с возбуждением холинореактивных систем.

Противопоказания: М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечени- ях из ЖКТ, эпилепсии, гиперкинезах, при беременности.

Для купирования токсического о побочного действия М- холиномиметиков высокоэффективным средством является атропин и другие М- холиноблокаторы

Помощь при отравлении мукарином:

• Энтеросорбенты (активированный уголь)

• Промывание желудка

31. Антихолинэстеразные вещества. Структура холинэстеразы, ее виды. Взаимодействие холинестеразы с ацетилхолином. Классификация антихолинестеразных веществ. Фармакологические эффекты. Клиническое применение.

Второе название этой группы: М- и Н-холиномиметики косвенного действия.

Холинэстеразы — ферменты класса гидролаз, расщепляющие различные эфиры холина с образованием холина и соответствующих кислот.

Типы:

1. Ацетилхолинэстераза (истинная) - локализована в Х-синапсах на постсинаптической мембране и в нервном окончании (эритроциты, мышечная и нервная ткань). Гидролизует выделившийся и недепонированный АХ.

2. Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза) - топологически не связана с Х-синапсом. Локализована в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах. Гидролизуют сложные эфиры холина (в т.ч. ЛВ).

+Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.

Холинэстераза синтезируется в печени, представляет собой высокомолекулярный белок, связанный с альбуминовой фракцией.

Функции

• Гидролиз нейромедиатора ацетилхолина до холина и остатка уксусной кислоты.

• Реакция, катализируемая ацетилхолинэстеразой, необходима для дезактивации ацетилхолина в синаптической щели и перехода клетки-мишени в состояние покоя (например, для расслабления мышечной клетки). Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы — мощные токсины, воздействие которых на организм человека обычно приводит к смерти от судорог дыхательной мускулатуры.

Под влиянием антихолинэстеразных веществ (анти-ХЭ) угнетается активность холинэстераз (как истинной, так и ложной), гидролизующих ацетилхолин, и происходит накопление эндо- генного ацетилхолина и усиление передачи в синапсе. Поэтому, вызываемые ингибиторами холинэстеразы эффекты во многом сходны с эффектами ацетилхолина и холиномимети- ков. Наряду с этим некоторым антихолинэстеразным веществам присущ и прямой холиномиметический эффект.

Механизм торможения холинэстеразы (ХЭ) Подобно АХ, вначале вещества связываются с анионным цен- тром холинэстеразы, затем происходит конформационная адаптация фермента и связывание с эстеразным пунктом. Прочность образующихся при этом компонентов определяет- ся устойчивостью ингибитора к эстеразному центру фермента и способностью ацетилхолина конкурировать с ингибиторами за субстрат.

Ингибирование холинэстеразы может иметь различный характер.

В одних случаях (четвертичные аммониевые соединения) ингибитор реагирует с ферментом, образуя непрочный комплекс, и реакция носит обратимый характер. Конкурентным ингиби- тором в этом случае является избыток ацетилхолина. Их эф- фект непродолжителен - после прекращения их взаимодействия с ферментом его активность восстанавливается.

В других случаях образовавшийся комплекс более стоек, конкурентные взаимоотношения АХ с ингибитором за субстрат сдвинуты в сторону ингибитора (третичные аммониевые со- единения). Однако и эти вещества вызывают временное, обра- тимое угнетение фермента: связанный с ХЭ препарат разрушается эстеразным центром фермента, в результате чего поверхность последнего становится свободной, а сама ХЭ ак- тивной.

Другие вещества (из группы фосфорорганических анти-ХЭ) образуют с ферментом прочный комплекс, вызывая его фос- форилирование. Конкурентная способность ацетилхолина в отношении ингибитора приближается к нулю. Активность фермента (ХЭ) не восстанавливается, и процесс гидролиза ацетилхолина начнется вновь только после биосинтеза новой холинэстеразы.

Таким образом, все антихолинэстеразные вещества по степени и способности связываться с холинорецептором можно разделить на две группы.

1. Вещества обратимого действия: физостигмин, прозерин, галантамин, пиридостигмин, оксазил и т.д. Все они азотистые основания; однако, физостигмин, галан- тамин и амиридин являются третичными аминами и хорошо поникают через гистогематические барьеры, в том числе и ГЭБ. Прозерин, пиридостигмин, оксазил и тосмилен содержат четвертичный азот и поэтому яв- ляются ионизированными соединениями, плохо про- никающими ГЭБ.

2. Вещества необратимого действия: К этой группе ингибиторов ХЭ относятся эфиры фосфорной кислоты: фосфокол, армин, пирофос и т.п. Эти соединения в малых концентрациях необратимо угнетают ХЭ.

Фармакологические эффекты

Фармакодинамика всех обратимых анти-ХЭ веществ очень похожа. Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и объясняются различия- ми в фармакокинетике.

• Наблюдается усиление моторной функции ЖКТ: повыша- ется перистальтика и тонус сфинктеров. Секреция всех пищеварительных желез усиливается. Увеличивается вы- деление желчи и панкреатических ферментов.

• При введении анти-ХЭ веществ наблюдается брадикар- дия, которую вызывает ацетилхолин, действующий по- средством холинорецепторов миокарда. При этом снижается возбудимость и проводимость миокарда, угне- тается синтез цАМФ.

• Тонус бронхов и секреция бронхиальных желез повыша- ется.

• На глаз они оказывает отчетливое М-холиномимети- ческое действие: сужение зрачка, понижение внутри- глазного давления.

• Усиления нервно-мышечной проводимости за счет повы- шения уровня ацетилхолина в нервно-мышечных синап- сах.

• Анти-ХЭ вещества, проникающие в ЦНС (физостигмин) усиливает действие некоторых судорожных ядов, в част- ности стрихнина, коразола, и могут провоцировать судо- рожный приступ у эпилептиков.

• В больших концентрациях может оказывать и прямое действие на холинорецепторы.

Применение анти-ХЭ средств

Применяют в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для сужения зрачка при кера- титах.

В неврологической практике применяют при миастениях, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и сен- сорных нарушениях, связанных с полиневритами, радикули- тами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции. Показано применение в комплексной терапии последствий полиомие- лита и детского церебрального паралича.

При лечении болезни Альцгеймера отмечено положительное влияние на мнестические функции, в патогенезе которой от- мечается сниженное содержание в коре мозга холинацети- лтрансферазы - фермента участвующего в биосинтезе АХ.

Применяться при атонии гладкой мускулатуры (кишечника, мочевого пузыря и пр.)

Противопоказания

Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, гиперкинезы различного происхождения, эпи- лепсия (в последнем случае эти вещества могут учащать и усиливать приступы).

32. Антихолинэстеразных вещества ФОС (фосфор-органической структуры) и их особенности. Клиническое применение ФОС. Картина острого отравления антихолинестеразными ве-ществами и меры помощи. Реактиваторы холинестеразы.

Анти ХЭ вещества необратимого действия

К группе антихолинэстеразных препаратов необратимого дей-ствия относятся соединения органических эфиров фосфорной кислоты (фосфорорганические соединения или ФОС), такие как армин. Ранее применявшиеся препараты - фосфакол, пирофос и др. в настоящее время исключены из номенклатуры лекарственных средств. Армин, связываясь с эстеразным цен- тром АХЭ, образует прочный комплекс (вызывая его фосфо- рилирование) и активность фермента не восстанавливается. Восстановление функции гидролиза ацетилхолина возможно только после биосинтеза нового пула АХЭ.

Эти вещества обладают очень узким терапевтическим диапазоном, и поэтому могу проявлять сильное токсическое действие, связанное с гиперактивностью центральных и периферических холинергических систем. Применяют их медицинской практике только местно качестве миотичского и антиглаукоматозного средства длительного действия.

Эффекты, вызываемые ФОС, в основном совпадают с эффектами других антихолинэстеразных препаратов, но они дей- ствуют значительно сильнее и продолжительнее.

Побочное действие

Фармакологическим антагонистом анти-ХЭ являются атропин и другие холинолитики.

При введении анти-ХЭ веществ в высоких дозах могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивно- стью холинергических процессов, усиление саливации, брон- хоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорож- ные реакции и пр.

Отравление ФОС

Фосфорорганические соединения нашли широкое применение не только в качестве лекарственных средств, но и в сельском хозяйстве и быту в качестве эффективных инсектицидов, а также в виде БОВ. В связи с этим существует опасность отравления человека в случае попадания ФОС на кожу или внутрь.

Картина отравления ФОС зависит от степени интоксикации: нарушаются функции центральной и вегетативной нервной системы, ССС и других систем организма. В основном симп- томатика обусловлена возбуждением холинорецепторов: сужение зрачков, обильная саливация, бронхоспазм, закупор- ка бронхов секретом и, соответственно, затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, нарушение ритма серд- ца (брадиаритмии), фибриллярные подергивания мышц и пр. При тяжелых формах отравления возможны судороги, кома и летальный исход.

Для лечения отравлений ФОС и другими антихолинэстераз- ными веществами в качестве специфических антидотов при- меняют холинолитические средства: атропин, тропацин, апрофен и др.

У лиц, по роду профессии связанных с использованием ФОС, возможно хроническое отравление с неявной клиникой: по- вышенная раздражительность, нарушение зрения, саливация, миоспазмы. Для правильного диагноза достаточно установить факт контакта с ФОС.

Лечение должно быть комплексным, и помимо названных средств необходимо направлять усилия на борьбу с угрожаю- щими симптомами и использовать другие лекарственные средства: например, при психомоторном возбуждении показа- но назначение транквилизаторов (диазепам), нейролептиков (аминазин, этаперазин), средств для наркоза (Nа оксибутират).