Обратный захват медиатора

Механизмы инактивации катехоламинов - выполнив функцию передачи, медиаторы удаляются из синаптической щели. Происходит это как путем ферментативного распада, так и при помощи механизма обратного захвата (uptake) нейромедиатора пресинаптическим окончанием аксонов.

Ферментативный распад

1.Ферментативный распад катехоламинов может идти по двум направлениям:

А. Окислительное дезаминировние при участии фермента моноаминооксидазы (МАО);

Роль МАО сводится к инактивации внутринейронального свободного медиатора и поддержании определенного динамического равновесия между фракциями. Субстрактивная специфичность МАО довольно низка: кроме норадреналина, МАО расщепляет практически все моноамины, в том числе и серотонин и тирамин.

Б. Метилирование гидроксильной группы в орто-положении бензольного кольца посредством экстранейронального фермента катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), катализирующая метилирование катехоламинов, находится в плазме, интерстициальной жидкости и синаптической щели. С помощью данного фермента происходит основная ферментативная экстранейрональная инактивация медиатора.

Особенно высока активность КОМТ в сердечной мышце. После метилирования катехоламинов их биоактивность снижается в 100-200 раз. В целом можно признать, что метилирование играет более важную роль в разрушении катехоламинов. Удельный вес совокупности окислительного дезаминирования в инактивировании катехоламинов очень мала, порядка 10%.

Основную роль в инактивации играют механизмы обратного захвата

2.Обратный захват.

А) Захват (uptake I или нейрональный захват)-при этом обратном захвате та часть медиатора, которая не подверглась ферментативному разложению всасывается обратно пресинаптической мембраной (мембранный аминный насос). Нейрональный захват является активным транспортным процессом, в котором участвуют ионы Na+, K+, и АТФ-аза. Система uptake I стереоспецифична, энер- гозависима, NA-зависима и имеет высокое сродство к транспортируемому медиатору. Нейрональному поглощению лучше всего подвергается L-норадреналин, т.е. естественный медиатор. Его правовращающий изомер, как и адреналин, в 4-5 раз слабее поглощается терминалями, а многие агонисты (изо-пропилнорадреналин) вообще не поглощаются.

Благодаря механизму обратного захвата норадреналин становится доступным для действия внутринейрональных метаболизирующих факторов. После захвата медиатора в норадренергическую терминаль он либо накапливается в визикулах, либо дезаминируется МАО с последующим расщеплением альдегидредуктазой. С помощью захвата I из синаптической щели удаляется более 80% медиатора.

Б) Экстранейрональный захват или uptake II-обеспечивает возможность действия на норадреналин постсинаптических метаболизирующих ферментов, в частности МАО. Захват II полностью лишен стереоспецифичности. Экстранейрональному поглощению подвергаются оба изомера НА, а также адреналин и изадрин.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ.

Адренорецепторы

СТРУКТУРА АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Адренергические, или точнее катехоламинергические, рецепторы - это включенные в мембрану макромолекулы преимущественно белковой природы (протеолипиды или нуклеопротеиды), с генетически предопределенной структурой активного центра, способные за счет функциональных групп последнего обратимо взаимодействовать с катехоламинами и их изостерами так, что возникает цепь энзимо- и электрохимических процессов, приводящих к изменению функции клетки (активация цАМФ, раскрытие ионного канала).

МИШЕНЬ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ.

ВЫДЕЛЯЮТ ДВА ВИДА АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ-АЛЬФА И БЕТА.

В свою очередь они делятся на а1- и а2-рецепторы и на б1- и

б2-адренорецепторы.

СТРУКТУРА АДРЕНОРЕЦЕПТОРА.

а- и б-адренорецепторы могут быть представлены как трансмембранная регуляторная и сигнальная система, пронизывающая бислойную липидную мембрану и состоящую, по крайней мере, из трех принципиальных компонентов: детектирующего устройства рецептора, воспринимающего агонист, сопрягающей системы или белка-коннектора - G-белок, осуществляющего процесс сопряжения активированного рецептора с третьей субъединицей - каталитическим компо- нентом.

Адренорецептор, как и холинорецептор, имеет собственные активные центры, посредство которых он и реагирует с функционально-активными группами катехоламинов. Анионный центр рецептора электростатически взаимодействует с катионной головкой NH-группы молекулы катехоламина. Гидроксильные группировки ароматического ядра катехоламинов образуют водородные связи с рецептором.

Некоторые типы адренорецепторов могут тормозить процессы гидролиза фосфатидилинозитола и связанные с этим события.Эти и другие внутриклеточные процессы приводят к реализации соответствующего физиологического эффекта.

АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

а1- и а2- адренорецепторы, отличаются между собой как по локализации, так и по особенностям действия.

Предполагается, что а1-АР связаны с системой фосфатидилинозитола, активируют процесс его гидролиза и образование активных вторичных мессенджеров: инозитола трифосфата и диацилглицерина. В результате этого происходит открытие рецепторных Са++ каналов и повышение концентрации кальция внутри клетки.

а2-АР, наоборот тормозят системы фосфатидилинозитола и аденилатциклазы и тормозят процессы активации внутриклеточного метаболизма, связанные с этими системами.

Типы ре- цеп- торов	Локализация	Результат активации
1	Гладкая мускулатура кр. сосудов почек, кожи, сл. оболочек и мезен- териальных сосудов; предальвео- лярный жом, гл. муск. уретры, матки, волос. Фолликулы, сфинк- теры ЖКТ.	Констрикция
1	Миокард	Увел. сердечных со- кращений.
1	Селезенка	Сокр. капсулы
1	Радиальная мышца глаза	Сокращение
1	Печень	Увел. гликолиза
1	ЦНС	Повыш. локомоции
2	Окончания адренергических воло- кон	Снижение высво- бождения катехола- минов.
2	Кровеносные сосуды (внесинапти- чески)	Сужение
2	Адренергические нейроны в ЦНС	Успокоение, аналь- гезия, угнетение структур регуляции сосудистого тонуса
2	Жировая ткань	Угнетение липолиза
2	Островки поджелудочной железы	Снижение выделе- ния инсулина.

БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

б-адренорецпторы, как и а-, не являются гомогенной популяцией.

Установлено строение и различия основных подтипов б- рецепторов.

б2-АР представляется как димер, состоящий из двух идентичных субъединиц, каждая из которых содержит, содержит место связывания для лиганда (медиатора). б1-АР - мономер, весьма сходен с одной субъединицей б2 АР.

Высказана гипотеза, что нейротрансмитерный белок-детектор развивается из одного общего предшественника и б2 рецепторы образовались из б1 посредством дупликации генов.

Оба типа б-адренорецепторов сопряжены с системой аденилатциклазы. Однако в зависимости от сущности белка- коннектора может наблюдаться активация АД-циклазы (белок-Gs) или торможение и угнетение образования цАМФ (белок-Gi)

Количественное соотношение в тканях и органах а- и б- рецепторов различно.

Типы	Локализация	Результат активации
1	Синусовый узел	Повышение возбудимо- сти, учащение сокра- щений сердца.
1	Миокард	Увеличение силы сер- дечных сокращений.
1	Атриовентрикулярный узел	Увеличение проводи- мости.
1	Пучок и ножки Гисса	Увеличение автоматиз- ма
1	Печень и скелетные мышцы	Увеличение гликогенеза
2	Окончания адренергических волокон (пресинаптические ре- цепторы)	Увеличение высвобож- дения катехоламинов.
2	Окончания холинергических волокон (пресинаптические ре- цепторы)	Увеличение высвобож- дения ацетилхолина.
2	Миометрий	Снижение сократитель- ной активности
2	Артериолы скелетных мышц, гл. мускулатура бронхов, ЖКТ.	Релаксация
2	Иммунокомтентные клетки	Торможение медиато- ров аллергии
2	Островки поджелудочной же- лезы	Ув. выделения инсули- на.
1,2	Жировая ткань	Усиление липолиза
	Юкста-гломерулярный ком- плекс	Ув. освобождения ре- нина