9) Факторы, изменяющие действие лекарственных веществ. Доза лекарственного вещества, виды доз. Особенности дозирования лекарственных веществ у детей.

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

• Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы)

• Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние)

Порядок назначения лекарств (время назначения, повторное применение, комбинированное применение)

Доза-количество ЛВ,введенного в организм;выражается в весовых,объемных или условных (биологических) единицах и может меняться в зависимости от возраста,пути введения ,желаемого терапевтического эффекта.

Дозы лекарственных средств:

• Пороговые для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая доза, ниже которой действие не проявляется

• Терапевтические – дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают отравлений.

• Токсические

Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект

Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие

Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество препарата, не вызывающая интоксикацию

Виды доз ЛВ.

• Разовая доза – количество препарата на один прием

• Суточная доза – количество препарата, назначаемое на сутки или на несколько приемов

• Курсовая доза – общее количество препарата на курс лечения

• Ударная доза – количество ЛС, достаточное для создания в начале лечения высокой концентрации ЛВ в организме

• Токсическая и смертельная доза – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или смерть.

• Загрузочная доза – количество ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей концентрации: ВД=(Сss*Vd)/F

• Поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД=(Css * Cl * T)/F

Для ядовитых и сильнодействующих ЛВ устанавливаются спец. Постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно – В.Р.Д. и В.С.Д.

Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозы. Чем больше широта терапевтического действия ЛВ, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела мень­ше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину) маленькие дети более чувствительны, чем взрос­лые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарствен­ным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчиты­вать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назначать де­тям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

Единицы дозирования ЛС

- В граммах или долях грамма ЛВ

- На 1 кг массы тела (1мг/кг, 1 мкг/кг)

- На 1 кв.м площади поверхности тела

- В об. % - концентрация во вдыхаемой воздушной смеси

- На 1 год жизни (в педиатрии)

- Пересчет доза ЛС для детей

Возраст ребенка	Высшая доза препарата (в частях по отношению к дозе взрослого)
До 1 года	1/24-1/12
1 год	1/12
2 года	1/8
4 года	1/6
6 лет	1/2
14 лет	1/2

- Наиболее оптимальной для расчета дозы является схема Ленарта, которая учитывает массу и возраст ребенка : К= 2 * возраст ( в годах) + масса тела,

- где К - % от дозы взрослого. Например надо рассчитать дозу препарата трехлетнего ребенка весом 14 кг, при этом К = 2*3 + 14= 20%, т.е. для данного ребенка доза препаратов общего списка составит 20% от дозы взрослого. Исключением являются ядовитые вещества, наркотические анальгетики и другие препараты, к которым дети наиболее чувствительны.

10) Элиминация лекарственных веществ. Понятие о T1/2 и значение этой величины для фармакокинетической характеристики лекарства. Почки как основной элиминирующий орган. Почечный клиренс лекарств, его связь с клиренсом креатинина. (ВОПРОС 5)

ЭЛИМИНАЦИЯ-удаление ЛВ из организма в результате биотрансформации и экскреции,которая количественно выражается квотой элиминации-количеством выделенного ЛВ за сутки в процентх от введенной дозы. Для характеристики элиминации используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэлиминации - t1/2.

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, мало-специфичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками. Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом. У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка. Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени.

Период полуэлиминации — t1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное элиминации. Клиренс – показатель того, какое количество плазмы крови освобождается от вещества в единицу времени. Выделяют почечный Clr и внепочечный Cler. Clr = (Vu*Cu)/Cp

Клиренс креатинина – количество крови, которое почки могут очистить от креатинина за одну минуту.

11) Биотрансформация лекарственных веществ: основные места превращения лекарственных веществ, фазы биотрансформации, реакции биотрансформации. Микросомальная и немикросомальная биотрансформация. Ферменты, участвующие в этих процессах. Феномены индукции и ингибирования микросомальных ферментов печени.

Большинство ЛС в организме подвергаются превращениям (биотрансформации). После поступления препарата в кровь активируются механизмы выведения препарата из организма.

В биотрансформации ЛС принимают участие многие ферменты (печени, кишечника и др. тканей, а также плазмы). Но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Наиболее часто этот процесс сопровождается потерей биологической активности и повышением гидрофильности.

Фазы биотрансформации:

I фаза МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ -ИЗМЕНЕНИЕ ХИМ СТРУКТУРЫ МОЛЕКУЛЫ (несинтетические реакции), превращение ЛВ за счет окисления,восстановления,гидролиза,алкилирования,деалкилирования.Р-ии катализируются ферментами 2х видов микросомальными(распол в ЭПС гепатоцитов и неспецифичны к субстраам) и немикросомальными(располож за пределами ЭПС и обладают субстратной специфичностью)

ее реакции: ЛС переходят в более полярные и лучше растворимые в воде соединения, чем исходное вещество. Изменения исходных физ-хим свойств ЛС обусловлены присоединением или освобождением активных функциональных групп: -OH –SH –NH2

Основные реакции I фазы – реакции окисления

Гидроксилирование – наиболее частая реакция окисления – присоединение –OH гидроксильного радикала. В 1 фазу происходит «взлом» молекулы ЛС. Катализаторы указанных реакций – ферменты, называемые «оксидазы со смешанной функцией». Субстратная активность этих ферментов низка, поэтому они окисляют разные ЛВ. Также в 1 фазу происходят реакции восстановления и гидролиза.

II фаза, ее реакцииКОНЪЮГАЦИЯ: (синтетические реакции) биосинтетич пр,сопр присоед к ЛВ или его метаболитам(посл 1 фаазы) ряда хим группировок или молекул эндоген соединений (глюкуроновой к,серной кислот и глутатиона)Явл обязательной фазой биотрансф ЛВ.ОБРАЗУЮТСЯ МЕТАБОЛИТЫ ,в тч РЕАКТИВНЫЕ,подготовленные к выведению

Реакции второй фазы представляют соединение (конъюгацию) ЛС и его метаболитов с эндогенными веществами, в результате образуются полярные, хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками или с желчью.

Для вступления в реакции 2 фазы молекула должна обладать активным радикалом, к которому может присоединиться конъюгирующая молекула. Если такая молекула присутствует изначально, тогда реакции 2 фазы протекают минуя 1 фазу.

Эффект первого прохождения через печень

ЛС, метаболизм которых протекает в печени, подразделяют:

• Вещества с высоким печеночным клиренсом – характерна высокая степень экстракции(извлечения) из крови, что обусловлено значительной активностью(ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем.Поскольку такие ЛВ быстро и легко метаболизируются в печени,клиренс их зависит от величины и скорости печенсного кровотока.

• Вещества с низким печеночным клиренсом – Печеночный клиренс зависит не от скорости кровотока, а от активности ферментов и степени связывания ЛС с белками крови.

Многие ферменты, метаболизирующие ЛС, располагаются на мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени и других тканей. При изоляции мембран ЭПР путем гомогенизации и фракционирования клетки, мембраны преобразуются в везикулы, называемые «микросомы»

-Флавопротеин НАДФ-Н-цитохром Р-450-редуктаза

-Гомопротеин, или цитохром Р-450 выполняет функцию конечной оксидазы.

Процесс микросомального окисления ЛС требует участия цитохрома Р-450, цитохрома Р-450-редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кислорода.