6) Какие физико-химические факторы определяют проникновение лекарственных веществ через биологические мембраны? Пассивный и активный транспорт, фильтрация. Ускоренная или обменная диффузия.

Абсорбция – процесс поступления ЛВ из места введения в кровеносную или лимфатическую систему через биологические мембраны.

Физико-химические факторы:

• Размер

• Полярность молекул

• Степень ионизации

• Липофильность и др.

Транспортные системы могут иметь избирательность к определённым молекулам, а два или несколько ЛВ могут конкурировать при всасывание за один транспортный механизм.

Активный транспорт требует затраты энергии АТФ!

Движения молекул ЛВ через мембраны осуществляется против градиента концентрации ( гидрофильные полярные молекулы, некоторые неорганические ионы, сахара, аминокислот, железа, витамины).

ЛВ могут активно транспортироваться в том случае если их структура сходна по структуре с естественными субстратами, то есть активная транспортная система достаточно специфичны.

Пассивная диффузия-основной механизм всасывания ЛВ через мембрану клеток.Таким путём всасываются липофильность неполярный ЛВ.Чем выше липофильность ЛВ,тем легче они проникают через клеточную мембрану.Этот механизм всасывания ограничен размерами ЛВ,поскольку диаметр пор составляет примерно 0,4нм (1им=1.10-9м).Через такие поры могут проникать молекулы ,размер которые не превышает размера портов мембране (вода,мочевина ,некоторые ионы).

Пассивная и облегчённая диффузия -транспорт ЛВ через биомембрана в направлении градиента концентрации (из зоны большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор ,пока по обе стороны мембраны концентрация ЛВ не станут равными.Этот процесс не нуждается в энергии.

Активный транспорт —участие транспортных систем кл мембран,которые связываются с молекулами ДВ и переносят их через мембрану.

транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются фун­кционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффи­нитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит кон-формация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны. Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Фильтрация-проникновение ЛВ через водные поры и через межклет промежутки (2-4 мин) в стенке кров. Сосудов и в мембранах кл.

В клеточной мембране имеются водные кана­лы, через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если раз­меры их молекул не превышают диаметра каналов (0.4 нм). Фильтрацией называют прохождение воды и растворен­ных в ней веществ через межклеточные промежутки. Путем фильт­рации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

Облегченная (ускоренная???) диффузия— осуществляется с участием белков переносчиков. Характеризуется более высокой скоростью и высокой специфичностью.Таким путём переносят и он и крупные гидрофильные молекулы ЛВ, например глюкоза

перенос вещества через мем­браны специальными транспортными системами по градиенту кон­центрации без затрат энергии.

Обменная диффузия — при этом виде транспорта веществ может происходить обмен молекулами одного и того же вещества, находящимися по разные стороны мембраны. Концентрация вещества с каждой стороны мембраны остается при этом неизменной. (из инета)

Пиноцитоз – Частицы вещества, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Путём пиноцитоза осуществляется транспорт в клетку макромолекул

впячивания клеточной мембраны, окружаю­щие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

7) Характеристика путей введения и поступления лекарственных веществ в организм. Примеры различий всасывания лекарственных веществ. Биодоступность лекарств. Ее зависимость от рН среды и рК лекарства

Пути введения определяют:

• скорость наступления фарм.

• эффекта, его величину,

• продолжительность,

• характер

Пути введения:

1. Энтеральные (через ЖКТ)

2. Параентеральные (минуя ЖКТ)

К энтеральным относятся:

• Через рот, перорально

• На слизистую полости рта, лингвально, сублингвально, буккально, дентально

• Через прямую кишку,ректальны

Параентеральные пути введения:

• Местно – на кожу, слизистую, зубы (Кроме ЖКТ)

• Ингаляционно

• Инъекционно – в мягкие и твердые ткани, в сосудистые системы, внутрикожно и подкожно, около/над/под оболочки мозга и оболочку нервов

• В естественные и патологические полости

• Электро- и фонофорез

Также можно вводить:

• Внутрибрюшинно,

• внутриплеврально,

• в стенку или просвет органа(введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки,кардиотонич средств в в сердце),

• на слизистую оболочку носа или глаза,

• в полость суставной сумки(гидрокортизон при ревматоидном артрите)

Пероральный путь: Всасывание ЛВ, имеющих кислый характер начинается уже в желудке(барбитуратов,кислоты ацетилсалициловой)), но большинство ЛВ всасывается в кровь в тонком кишечнике, где имеется большая всасывающая поверхность и интенсивное кровоснабжение. ЛВ белковой структуры перорально не принимаются. Имеются кислоторезистентные покрытия для избегания разрушающего действия HCL.

Преимущества: самый простой и удобный способ,не требует стерильности,комфортность, отсутствие необходимости в подготовке работника, возможность длительной терапии

Недостатки: Скорость наступления эффекта (15-40 минут), неточность дозирования(частичное разрушение ЛВ пищ ферментами,ферментативная инактивация при первом прохождение через печень), невозможность использования некоторых ЛП (разруш. В ЖКТ)-пенициллины,инсулин или нарушения пр их всасывания(стрептомицин,гликозиды строфанта)

Введение на язык (лингвально),под язык(сублингвально) и за щеку (трансбуккально)-также просты и доступны для больного.

Вследствие богатого кровоснабжения СО полости рта ,всасывание ЛВ происходит довольно быстро.

После всасывания в кровь они поступают в общий кровоток,минуя печень.

Преимущества: быстрота всасывания, концентрация ЛВ выше (т.к не метаболизируется в печени, не разрушается секретами ЖКТ, не связывается с пищей)

Недостатки: не все ЛС проникают через слизистую оболочку рта, ЛП должен быть безопасен для слизистой, раздражение слизистой, которое вызывает слюноотделение и приводит к заглатыванию препарата.

Введение в прямую кишку (ректально)

Ректально ЛВ назначаются в форме суппозиторий или лек клизмах, объемом до 50-100мл.

Очень часто ректальный путь введения исп в педиатрии.

Из-за отсутствия ферментов в прямой кишке вводимые ЛВ не подвергаются расщеплений ,поэтому ЛВ белковой,жировой и полисахаридной возможно назначить только для местного воздействия в виде лек микроклизм.

Преимущества: возможность применения при недоступности перорального пути(при рвоте,нарушении глотания,в бессознат сост,пораженииСО желудка) вводимые ЛВ минуют печень, следовательно не разрушаются.(подвергаются эффекту первичного прохождения)

Недостатки ректального пути введения :

1.Неудобство применения.

2.Небольшая площадь всасывания поверхности и непродолжительное время контакта ЛВ со СО(ребёнку бывает трудно удержать ЛП в кишке)

3.Раздражающее действие ЛВ на СО,вследствие чего может возникнуть проктит.

4.ЛВ белковой ,жировой и полисахаридной природы ,ввиду невозможности их всасывания из Толстого кишечника и достижения резорбтивного действия ,допустимо применять только для местного воздействия в виде лек.микроклизм.

Параентеральные пути введения:

Внутривенное,внутриартериальное,внутримышечное и подкожное введение требует стерильных лек. форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Внутривенный способ введения :

Особенности использования в/в метода введения.

Во избежание токсического эффекта или аллергических реакций, введение лекарственного вещества в вену следует производить медленно – до 1 –5 ml/мин( часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы). Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно.Такое введение в большой стартовой дозе называется Болюсным.

Преимущества:

1.Вводимые ЛВ сразу попадают в системный кровоток, минуя печень,а. следовательно, не подвергаются «эффекту первичного прохождения», таким образом, достигается 100% биодоступность;

2. Быстрое достижение терапевтического эффекта:

3. Возможность точного расчета ЛЕ в крови

4. Возможность введения ЛВ,разрушающихся при других путях введения;

5. Возможность длительных инфузий,обеспечивающих стабильную концентрацию ; 6.Введение больших объёмов;

Недостатки и ограничения:

1. Необходимость участия квалифицированного мед персонала: 2.Необходимость соблюдения стерильных условий

3.Возможность развития некторых осложнений (гематомы ,тромбоз,эмболия)

4.Эмоциональный стресс для больного,болезненность

5.Такой способ введения непригоден для липофильность ЛВ

Болюсное введение – быстрое, струйное введение ЛВ с целью быстрого создания высокой концентрации.

Внутриартериальный путь – введение ЛВ в артерию, питающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию ЛВ. Также т.о. вводят противоопухолевые и рентгеноконтрасные препараты, а также антибиотики. Недостаток – тромбоз артерии – более серьезное осложнение, нежели венозный.

Внутриартериальный путь:

Введение ЛВ в артерию ,питающую кровью опр орган,дает возможность создать в нем высокую конц действ вещества.Вн\арт вводят ренгеноконтрастные и противоопухолеые ЛС,а также антибиотики

Тромбоз артерии-более серьезное осложнение,чем венозный тромбоз.

Внутримышечный путь

Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание ЛВ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5– 10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови. Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта – эмульсии и суспензии. Вводят в верхне-наружную область ягодичный мышцы, а также в мышцы передне- наружной поверхности бедра , задней поверхности плеча, прямые мышцы живота и подлопаточную область.

Преимущества

1.Медленное всасывание.

2.Возможность введения лекарственных веществ, разрушающихся при других путях введения.

3.Возможность создать «депо» лекарственных веществ вместе введении.

Недостатки и ограничения

1. болезненность эмоциональный стресс для больного.

2. Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала.

3. Необходимость соблюдения стерильности.

4. Неэффективность при выраженных нарушениях местного кровообращения (шок, сахарный диабет, низкое артериальное давление).

5. Нельзя вводить лекарственное вещество с выраженным местнораздражающим действием

Подкожный путь: ЛВ всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Подкожно вводят водные растворы(быстро -до 2 мл,медленно до нескольких литров в сутки), газы(кислород), эмульсии, суспензии. Используется обычно околопупочная зона. Имплантируются силиконовые контейнеры в подкож клетчатку, таблетированные стерильные ЛФ в межлопат область.

Преимущества – надежность действия препаратов, самостоятельное введения больным ЛВ

Недостатки – нельзя вводить раздражающие вещества(могут вызвать некроз тканей), неэффективность при нарушениях местного кровообращения, повторные инъекции инсулина вызывают атрофию жировой ткани, что вызывает колебания всасываемости препарата.

Ингаляционный путь

Ингаляционным способом вводят лекарственные вещества как местного, так и системного воздействия: газообразные вещества (кислород ,закись азота), пары летучих жидкостей (эфир, фторотан),аэрозоли( взвесь мельчайших частиц растворов), мелкодисперсные порошки для ингаляции.

В респираторной отдал попадают частицы в диаметре 5 мкм, если диаметр 2 мкм– они достигают терминальных бронхиол.

Преимущества – действуют в месте пат процесса в дых путях, попадает в очаг минуя печень(высокая конц в крови)

Недостатки – при нарушении бронхиальной проходимости ЛВ плохо проникает в пат очаг, раздражающее действие ЛВ на слизистую дых путей,быстрое снижение локальной конц

Виды ингаляций:

• Паровые – наиболее распространенные

• Сухие – вдыхание ЛВ в виде порошка через специальные распылители,пр БА

• Тепловлажные – необходим компрессор(вдыхание температуры приблизительно в 40 градусов)

• Аэрозольные – распыление ЛВ в форме аэрозоля с помощью небулайзера или балончика

Трансдермальный путь – гели, мази или пластыри наносятся на кожу и всасываются с ее поверхности в кровь, оказывают местное или резорбтивное действие. С помощью этого пути ввведения можно длительно поддерживать концентрацию ЛВ в крови(нитроглицерин 12-14ч). Для улучшения всасывания моет использоваться фоно- или электрофорез.

Преимущества – ввод через эпидермис минуя ЖКТ, отсутствие осложнений как при внутримышечном или пероральном введении, снижение частоты назначений за счет доставки дозы ЛВ в более продолжительный сроки, возможность немедленно прекратить лечение, просто использовать, экономичность.

Недостатки:

1. Некоторый процент вероятности возникновения кожной аллергической реакции или индивидуальной непереносимости лекарства.

2.Необходимо больше времени для начала действия ЛС по сравнению, например, с инъекционными лекарственными формами.

3.Лишь небольшой процент ЛВ может проникнуть в кожу из пластыря, что обуславливает необходимость комбинации с системными лекарственными формами.

Введение ЛВ под оболочки мозга используется для спец видов обезболивания (перидуральная см анастезия) и введениях антибиотиков при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга. ЛВ должны быть стерильны и лишены раздражающих свойств.

Биодоступность(F%)-Это Доля введённой в организм дозы лекарственного вещества, поступившая в системный кровоток в неизменном виде.

Абсолютная биодоступность – это величина, характеризующая долю поглощенного лекарственного вещества при вне сосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения.

Относительная биодоступность – это величина, определяющая биодоступность лекарственного вещества относительно его биодоступности в другой лекарственной форме, принятой за стандарт. Если в качестве стандарта принимается внутривенное введение, то относительная биодоступность соответствует абсолютной.

При внутривенном введении лекарственные вещества в полном объеме и в неизменном виде поступают в системный кровоток,поэтому их биодоступность составляет 1(F=100%), при других путях введения биодоступность <1(F<100%)

pH является физиологическим фактором, оказывающим влияние на скорость диффузии частиц ЛВ.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелоч­ной среде — ионизация кислых соединений. Однако при этом сле­дует учитывать показатель рК_а — отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК_а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

8) Распределение лекарств в биологических жидкостях и тканях организма, их перераспределение. Причины, регулирующие плазменные концентрации лекарственных веществ. Понятие о T1/2 и значение этого фармакокинетического параметра для фармакодинамической характеристики вещества.(ВЕРИНИСЬ К 5 вопросу)

Распределение – это переход(распространение) лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма. Липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества — неравномерно.

Факторы, влияющие на характер распределения ЛС:

• Растворимость в липидах

• Физико-химические особенности препаратов

• Степень связывания с белками плазмы крови

• Интенсивность регионарного кровотока

• Наличие биологических барьеров