3 курс / Фармакология / Нейротропные средства

По структуре заместителей алкалоиды делятся на две группы: амиды лизергиновой кислоты: эргометрин и др. и пептидные алкалоиды: эрготамин. К производным лизергиновой кислоты относится и известное галлюциногенное вещество - диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD-25, делизид).

Наиболее выраженными антиадренергическими свойствами обладают дигидрированные производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др. Их способность блокировать -адренорецепторы примерно в 20 раз выше, чем у негидрированных. Вместе с тем последние обладают прямым (возможно на уровне гладкой мускулатуры) сосудосуживающим действием. Характерной особенностью основных алкалоидов спорыньи является стимулирующее влияние на тонус миометрия.

Как основные, так и дигидрированные алкалоиды спорыньи обладают также антисератониновой активностью. В той или иной степени алкалоиды спорыньи стимулируют центральные дофаминовые рецепторы: полусинтетическое производное алкалоида эргокриптина - бромокриптин - является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов.

Дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин.

Последний является дигидрированной суммой алкалоидов эрготоксина. Основным свойством этих препарата является 1- и 2-адреноблокирующее действие.

Назначают для лечения нарушений периферического и мозгового кровообращения: болезнь Рейно, при мигрени, при последствиях черепно-мозговой травмы, при транзиторных артериальных гипертензиях, и т.п.

При приеме препаратов внутрь возможны тошнота, рвота, слабость, сонливость. При парентеральном введении следует учитывать возможность коллаптоидной реакции.

Противопоказаны при гипотензиях, выраженном атеросклерозе, органических поражениях сердца, стенокардии, при нарушениях функции печени, а также при беременности.

Ницерголин

По химической структуре ницерголин (сермион) является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащим, помимо эрголинового ядра, бромзамещенный остаток никотиновой кислоты.

83

Оказывает сложное действие на сосуды обусловленное - блокирующим влиянием эрголинового компонента, и спазмолитической активностью остатка никотиновой кислоты. Увеличивает проницаемость сосудов для глюкозы. Особенно эти эффекты выражены в отношении сосудов мозга.

Показаниями к применению этого препарата являются острые и хронические мозговые сосудистые расстройства: церебральный атеросклероз, последствия тромбоза сосудов мозга, при мигрени, вертиго (головокружение). Нарушения периферического кровообращения: артериопатии конечностей, болезнь Рейно и др.

С и н т е т и ч е с к и е - а д р е н о б л о к а т о р ы .

Фентоламин

Фентоламин (регитин) является одним из основных представителей современных -адреноблокаторов, оказывает неизбирательное действие как на 1- (постсинаптические), так и на 2-адренорецепторы (пресинаптические).

Оказывает выраженное расслабляющее влияние на периферические сосуды. Основанием к применению фентоламина является блокирующее влияние на передачу симпатических сосудосуживающих импульсов, что приводит к снятию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапилляров, улучшению кровоснабжения и микроциркуляции в мышцах, коже, слизистых оболочках: происходит также понижение артериального давления.

Применяют фентоламин при расстройствах периферического кровообращения: болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, начальные стадии атеросклеротической гангрены; при лечении трофических язв конечностей, вяло заживающих ран, пролежней и отморожении.

Применяют фентоламин и при лечении феохромоцитомы. Парентерально его могут применять при купировании гипертонических кризов.

В связи со способностью фентоламина улучшать периферическое кровоснабжение и микроциркуляцию в тканях, он показан при комплексном лечении некоторых видов шока, в клинической картине которых присутствует нарушение периферического кровообращения: гемотрансфузионный шок, кардиогенный шок и пр.

84

Имеются указания, что фентоламин, как и другие -адрено- блокаторы, усиливает секрецию инсулина, вследствие чего он может применяться у больных сахарным диабетом с повышенной секрецией адреналина.

Однако в связи с неизберательностью действия на -адрено- рецепторы возможны тахикардия, головокружение, покраснение кожных покровов, набухание слизистой носа. Эти явления можно объяснить блоком пресинаптических 2- адренорецепторов и нарушением физиологической ауторегуляции высвобождения норадреналина, т.е. размыканием петли отрицательной обратной связи и неконтролируемым выбросом норадреналина из пресинаптических структур. Повышение концентрации норадреналина может вести к вытеснению вещества с рецепторной поверхности постсинаптических структур. Возможно также увеличение плотности (количества) постсинаптических 1-адренорецепторов, как ответ на их блокаду. Все это может вести к некоторому извращению эффекта.

Тропафен.

Относится к группе неизбирательных адреноблокаторов и очень близок по основным параметрам и клиническому применению к фентоламину.

Применяется по тем же показания, что и фентоламин. Может использоваться для диагностики и лечения катехолпродуцирующих опухолей надпочечников (феохромоцитомы и феохромобластомы).

Пирроксан и бутироксан.

Оба препарата, как по химической структуре, так и фармакологической активности очень близки.

Оказывают неизбирательное адреноблокирующее действие на оба подтипа -адренорецепторов. Влияют как на периферические, но в большей степени на центральные - адренорецепторы.

Применяют оба препарата для купирования, предупреждения и лечения гипоталамических (диэнцефальных) вегетососудистых дистоний симпатико-тонического характера, сопровождающихся вегетосоудистыми кризами. При гиперсимпатикотонии препараты уменьшают психическое напряжение, тревогу.

85

Пирроксан применяют как средство, уменьшающее перевозбуждение вестибулярного аппарата при болезни движения и синдроме Меньера, в комплексе с холинолитиками и антигистаминными препаратами.

Назначают также для ослабления явлений морфиновой и алкогольной абстиненции.

Противопоказаны при тяжелых органных поражениях ССС.

Празозин

Особенностью празозоина (минипресс, партисол) является его способность, в отличие от тропафена и фентоламина, избирательно блокировать сосудистые постсинаптические 1- адренорецепторы. Таким образом, он не влияет на пресинаптические 2-рецепторы, являющиеся ауторецепторами, замыкающими отрицательную обратную связь и, следовательно, не искажает нормальный обмен норадреналина.

Характерным для действия празозина является периферический вазодилятирующий эффект. Он оказывает одновременно артерио- и венорасширяющее действие, уменьшает венозный приток крови к сердцу и облегчает работу сердца из-за уменьшения периферического сопротивления, т.е. уменьшает пре- и постнагрузку на сердце. Снижения минутного объема не вызывает. В отличие от других -адреноблокаторов тахикардию не вызывает.

Предполагают, что празозин оказывает и прямое спазмолитическое действие на сосуды, связанное, по-видимому, с его ингибирующим действием на фосфодиэстеразу. Снижает агрегацию эритроцитов, положительно влияет на состав липидов крови.

Применение празозина.

Применяют празозин при разных формах артериальных гипотензиях. В связи с уменьшением нагрузки на сердце используется также при лечении застойной сердечной недостаточности. При гипертензиях его эффекты усиливаются при сочетании с диуретиками, -блокаторами и др. Гипотензивными средствами применяют для снятия вазоконстрикторных реакций на коронарные сосуды. Можно применять празозин и при нарушениях периферического кровообращения.

86

В последнее время его стали применять при консервативном лечении больных с аденомой предстательной железы. Это связано с тем, что блокада -рецепторов основания мочевого пузыря улучшает динамику кровообращения.

Побочные явления: головокружение, головная боль, бессонница, слабость, сухость во рту, тошнота, понос, в отдельных случаях тахикардия. Обычно эти явления наблюдаются в начале прима препарата, и могу пройти самостоятельно или при снижении дозы. Существует возможностью развития “феномена первой дозы” - постуральной гипоксии вплоть до коллапса.

С возрастом гипотензивное действие празозина увеличивается, что требует осторожного применения его у лиц пожилого возраста.

Противопоказан при беременности и детям до 12 лет.

Средства, блокирующие -адренорецепторы.

Вещества этой группы оказывают специфическое блокирующее действие на -адренорецептивные структуры.

По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства с основным -адреномиметиком изопропилнорадреналином. Однако связываясь с рецептором, они оказывают не агонистическое, а антагонистическое, т.е. блокирующее действие и предотвращают взаимодействие с ним эндогенных лигандов - норадреналина и адреналина.

Некоторые представители этой группы веществ обладают и некоторой агонистической активностью, так называемой внутренней симпатомиметической активностью. К таким препаратам относятся окспренолол, талинолол и др.

Поскольку эти препараты связываются собственно с рецепторными структурами, то они могут обладать или не обладать селективностью в отношении различных подгрупп - адренорецепторов.

Есть неселективные -адреноблокаторы, действующие на оба основных типа -рецепторов: пропранолол, окспренолол и др. Есть препараты, которые селективно блокируют структуры 1-рецепторов, преимущественно сердца - кардиоселективные

-блокаторы: атенол, метопролол, талинолол.

87

Следует учитывать, что селективность в отношении подтипов рецепторов носит дозазависимый характер - при увеличении доза блокаторы 1-рецепторов могут угнетать и 2- рецепторы.

Таблица 4. Сравнительная характеристика -адрено- блокаторов

Существуют и так называемые гибридные блокаторы, блокирующие как - так и -рецепторы: лабетолол, илевалол и пр. (Таблица 1) .

Влияние -адреноблокаторов на ССС

Основная фармакологическая и клиническая активность - блокаторов связана с их влиянием на сердечно-сосудистую систему (Рисунок 7).

Под их влиянием уменьшается сократительная активность

Рисунок 7. Механизм реализация основных эффектов - адреноблокаторов

миокарда, т.е. наблюдается отрицательное инотропное действие. Уменьшается потребление миокардом кислорода, в первую очередь за счет снижения энергетических затрат. С эти связано антиангинальное действие -блокаторов: перевод сердца на более экономичный уровень деятельности, приведение к соответствию энергетических затрат и возможно-

89

стей их восполнения. Определенную роль играет и перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированных участков миокарда.

Антиаритмическое действие некоторых -блокаторов связано с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением автоматизма и скорости распространения возбуждения через атриовентрикулярный узел, увеличением рефрактерности.

Некоторые -адреноблокаторы обладают и мембраностабилизирующей активностью, что вероятно, связано с их способностью влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизацией содержания внутриклеточного калия. Этот эффект также определяет антиаритмическую активность некоторых -блокаторов.

Гипотензивное действие -блокаторов связывают с уменьшением под их влиянием сердечного выброса и снижением активности ренин-ангиотензиновой системы, за счет блокады - рецепторов юкста-гломерулярного комплекса. Кроме этого определенное значение имеет угнетение тонического влияния со стороны ЦНС и снижения чувствительности барорецепторов сосудов.

Однако периферическое сопротивление сосудов под их влиянием может несколько повысится в результате рефлекторной вазоконстрикции из-за уменьшения сердечного выброса.

На ЦНС анаприлин и некоторые другие препараты оказывают транквилизирующее действие и могут применяться при тревожных состояниях. В связи с этим могут нарушать концентрацию внимания и снижать скорость реакции.

Могут оказывать на матку стимулирующее действие, усиливать ритмическую и сократительную активность миометрия.

Неселективные -блокаторы могут провоцировать бронхоспазм за счет блокады 2-адренорецепторов бронхов. Этот эффект может проявляться у лиц склонных к бронхоспазмам.

Н е с е л е к т и в н ы е - а д р е н о б л о к а т о р ы .

К неселективным -адреноблокаторам относятся: анаприлин (индерал, обзидан, пропранолол), окспренолол (тразикор), альпренолол, пиндолол и др.

90

Анаприлин.

Является наиболее типичным и широко применяемым неселективным -блокатором. Обладает всеми основными эффектами, характерными для этой группы препаратов.

Применение

Применяют анаприлин для лечения ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, а также некоторых форм гипертонической болезни.

При ишемической болезни сердца анаприлин уменьшает частоту приступов, увеличивает выносливость к физическим нагрузкам, ограничивает потребность в нитроглицерине. Особенно эффективен при стенокардии напряжения.

Длительное применение анаприлина при ИБС необходимо сочетать с назначением сердечных гликозидов. Отмена - блокаторов должна происходить постепенно во избежание синдрома отмены.

Как антиаритмическое средство анаприлин применяют при синусовой и пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, мерцании и трепетании предсердий, показан при желудочковых экстрасистолиях после перенесенного инфаркта миокарда.

При гипертонической болезни анаприлин назначают в начальных стадиях болезни. Особенно эффективен у больных с гипердинамическим типом кровообращения и повышенном уровне ренина. Эффективен и при почечных гипертония.

Гипотензивное действие усиливается при сочетании анаприлина с гипотиазидом, резерпином и др. Ослабляет активацию ангиотензин-рениновой системы, вызываемую тиазидными диуретиками.

В сочетании с -адреноблокаторами (фентоламином) может применяться при лечении гипертонической болезни средней и тяжелой формы.

Рекомендуется также при симпатоадреналовых кризах у больных диэнцефальным синдромом, а также для профилактики приступов мигрени. Эффективен при тиреотоксикозах.

В акушерской практике анаприлин применяют для возбуждения и усиления родовой деятельности при ее первичной слабости.

91

Побочные эффекты

При применении анаприлина возможны: тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, бронхоспазм; редко - аллергические реакции. Возможно развитие сердечной недостаточности.

Противопоказан больным с синусовой брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, при выраженной сердечной недостаточности, при бронхиальной астме пр. бронхоспазмах, сахарном диабете, беременности, нарушениях периферического кровообращения.

Нельзя сочетать анаприлин с нейролептиками и транквилизаторами.

Опасным сочетанием является назначение -блокаторов и средств - блокаторов кальциевых каналов - нарастающая сер-

дечная слабость.

И з б и р а т е л ь н ы е ( к а р д и о с е л е к т и в н ы е ) 1 - а д р е н о б л о к а т о р ы .

К группе избирательных (кардиоселективных) 1- адреноблокаторов относятся: метопролол (беталок), атено-

лол, талинолол (корданум).

Метопролол.

В связи с избирательностью действия только на 1- адренорецепторы, метопролол лишен многих побочных эффектов анаприлина, связанных с блокадой 2- адренорецепторов: не влияют на тонус бронхов и миометрия, не вызывают спазма периферических сосудов, в меньшей степени влияют на углеводный и липидный обмен.

Применение

При стенокардии, гипертонической болезни, некоторых аритмиях (экстрасистолии, суправентрикулярные аритмии и др.), гипретиреоидизме, для профилактики инфаркта миокарда.

Возможные осложнения, побочные эффекты, меры предосторожности такие же, как и для других -адреноблокаторов.

” Г и б р и д н ы е ” ( + - ) - а д р е н о б л о к а т о р ы .

К этой группе относится препарат лабетолол (альбетол), ди-

левалол, проксодолол и пр.

92