3 курс / Фармакология / Нейротропные средства

Мезатон

Мезатон (адрианол, фенилэфрин) - синтетический адреномиметический препарат. По химическому строению он относится к группе фенилалкиламинов. В отличие от адреналина и норадреналина не является катехоламином, так как содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре, и, вследствие этого, мало подвержен действию фермента КОМТ, не подвергается почти обратному захвату. Поэтому мезатон более стоек и оказывает более длительный эффект.

Является прямым стимулятором -рецепторов, однако отмечено и некоторое опосредованное действие - он способствует выделению из пресинаптических окончаний норадреналина. Возможно, это связано с тем, что мезатон конкурирует за транспортные системы аптейка с норадреналином. Вероятно, поэтому у мезатона отмечается и очень слабая - адреномиметическая активность.

Основные фармакологические эффекты мезатона связаны с его влиянием на сердечно-сосудистую систему. Повышает артериальное давление, но по сравнению с норадреналином и адреналином менее резко и действует более длительно. Непосредственное влияние на сердце практически не оказывает, но может вызывать рефлекторную брадикардию.

Расширяет зрачок и может понижать внутриглазное давление при открытоугольных формах глаукомы.

Обладает незначительным стимулирующим влиянием на ЦНС.

Применение

Для повышения АД при коллапсе и гипотензии, связанных с понижением сосудистого тонуса (но не при первичной сердечной слабости), при подготовке к операции, при интоксикация, инфекционных заболеваниях, гипотонической болезни; для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при вазомоторном и сенном насморке, конъюнктивитах.

Мезатон может применяться не только парентрально, местно, но и внутрь, однако в этом случае он менее активен.

Противопоказания, как и у норадреналина.

Фетанол

Фетанол (этиладрианол, циркулан) - по строению, механизму действия и фармакологической активности близок к мезатону. Сравнительно с меза-

73

тоном вызывает менее резкое, но более продолжительное повышение артериального давления. Применяют для повышения АД при различных гипотонических состояниях: шоковое и коллаптоидное состояния во время операций и в послеоперационном периоде, различные гипотензии, нейроциркуляторные дистонии и др.

Назначают внутрь и парентерально, в том числе и местно, а также в виде капель и мази при первичной открытоугольной глаукоме.

Осложнения и противопоказания такие же, как и для мезатона.

К группе средств, стимулирующих преимущественно 2- адренорецепторы, относятся производные имидозолина нафтизин (санорин) и галазолин (незерил), а также клофелин и гуанфацин и пр.

Клофелин.

Клофелин активирует 2-адренорецепторы, расположенные пресинаптически как в ЦНС, так и на периферии, а также 2- рецепторы, локализованные в стенке сосудов.

Существует недостаточно обоснованное предположение о существовании центральных постсинаптических 2-АР, возбуждение которых вызывает торможение деятельности соответствующих нейронов.

В результате активации центральных 2-адренорецепторов тормозится высвобождение некоторых медиаторов: норадреналина, дофамина, ацетилхолина и возбуждающих аминокислот (глютамата и аспаргината).

Центральное действие клофелина ведет также к возникновению седативного эффекта, подавлению боли (анальгезии), снижению температуры тела.

Анальгетический эффект клофелина связан с угнетением ноцицептивных ответов нейронов заднего рога спинного мозга и с воздействием на антиноцицептивные механизмы, находящиеся под модулирующим влиянием голубого пятна. Анальгетический эффект клофелина не сопровождается эйфорией и психической и физической зависимости.

Возникает торможение тонической активности норадренергических вазопрессорных нейронов латерального ядра продолговатого мозга и голубого пятна. В итоге снижается освобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов и мозгового вещества надпочечников, тормозится освобождение ренина. Все это ведет к снижению артериаль-

74

ного давления за счет подавления центральных механизмов его регуляции. В снижении АД определенную роль играет и торможение высвобождения норадреналина на окончаниях симпатических нервов (периферические 2- адренорецепторы).

Влияние клофелина на периферические внесинаптические 2- АР, расположенные в интиме артериол и возбуждение которых вызывает констрикцию, может проявляться только при быстром внутривенном введении препарата и вести к кратковременному повышению АД. Однако этот эффект очень быстро сменяется гипотензией.

Клофелин увеличивает диурез вследствие снижения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышения высвобождения натрийуретического фактора. Увеличение под действием клофелина выведения воды и натрия, не сопровождается повышенным выведением калия!

Применение клофелина.

Клофелин нашел широкое применение в качестве гипотензивного средства при гипертензиях различного происхождения. Снижение им периферического сопротивления облегчает работу сердца, предотвращает или устраняет явления сердечной недостаточности. Определенную роль в гипотензивном действии клофелина играет и его способность увеличивать выведение воды и натрия.

При длительном применении клофелина отменять его следует постепенно, быстрая отмена препарата может привести к резкому повышению АД, и даже гипертоническому кризу, коронарной недостаточности, кровоизлиянию в мозг.

Клофелин применяют для обезболивания родов, во время ортопедических операций, у больных злокачественными опухолями.

В акушерской практике клофелин применяют для прекращения преждевременных родов.

Нафтизин и галазолин.

Эти вещества также относятся к 2-адреномиметикам, но в силу более высокой токсичности они применяются только местно - для лечения ринитов и пр. При нанесении на слизистую, они вызывают локальное сужение сосудов, что связано со стимуляцией внесинаптических 2-адренорецепторов

75

(Таблица 2). К этим веществам очень быстро развивается привыкание по типу тахифилаксии.

Средства, стимулирующие -адренорецеп-

торы.

К средствам, стимулирующим преимущественно -адрено-

рецепторы относятся изадрин, орципреналин, фенотерол, сальбутамол, тербуталин, добутамин и еще ряд препаратов.

Н е с е л е к т и в н ы е - а д р е н о м и м е т и к и .

Изадрин (изопренол, новодрин, эуспиран) или изопропилнорадреналин был получен в 1938 году в процессе синтеза производных адреналина.

Изадрин, как и адреналин относится к группе катехоламинов, но отличается тем, что метильный радикал в аминогруппе замещен изопропильным. Именно в процессе изучения фармакологической активности изадрина, Алквист в 1948 году выдвинул представление о наличии двух основных групп адренорецепторов: - и -адренорецепторов. В дальнейшем были получены вещества, действующие селективно по отношению к различным подгруппам -рецепторов (1, 2). Для всех этих веществ характерно наличие сложной боковой цепи у метильной группы (алкилизопропильной, алкилбутильной и т.п.).

Изадрин

Фармакологическая активность изадрина, имея черты сходства с таковой у адреналина, существенно отличается от последнего. Изадрин, как и адреналин вызывает учащение и усиление сердечных сокращений, увеличивает сердечный выброс, увеличивает потребление кислорода миокардом, облегчает атриовентрикулярную проводимость. Эти эффекты связаны с возбуждением изадрином 1-рецепторов сердца.

Стимулируя 2-адренорецепторы, он, вместе с тем, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (за счет их расширения), снижает артериальное давление, уменьшает наполнение желудочков сердца. Под влиянием изадрина уменьшается почечный кровоток, расширяются сосуды брюшной полости, кожи и слизистых, происходит торможение сокращений матки.

76

Наиболее важным фармакологическим эффектом изадрина является его способность расслаблять мускулатуру бронхов за счет возбуждения 2-рецепторов в бронхах.

В механизме бронхорасширяющего действия изадрина определенную роль играет его способность стимулировать аденилатциклазу, что приводит к накоплению в клетках цАМФ. Последняя, посредством протеинкиназ, лишает миозин соединятся с актином, что и способствует расслаблению бронхов. Определенную роль в этом процессе играет и торможение поступления ионов Са++ в клетку. Вследствие последнего, изадрин, как, впрочем, и другие -миметики, тормозит дегрануляцию и высвобождение из тучных клеток гистамина, брадикинина, SRS-A, лейкотриенов, способствующих бронхоспазму.

Показания к применению.

Основное применение изадрин находит при лечении бронхиальной астмы, и прочих легочных патологий с бронхоспастическим компонентом. Используется как для предупреждения, так и для купирования приступов бронхиальной астмы, астматических и эмфиматозных бронхитах, пневмосклерозе и т.п. Может применяться для расширения бронхов при бронхографии и бронхоскопии. Как бронхорасширяющее средство изадрин назначают внутрь в виде таблеток (для рассасывания в полости рта), так и в виде ингаляций (в том числе и в виде аэрозольных баллонов).

Изадрин находит также применение при лечении больных с нарушениями атриовентрикулярной проводимости, для снятия атриовентрикулярного блока и предупреждения приступов при синдроме Адамса-Стокса-Морганьи. Этот эффект связан с улучшением проводимости, повышением возбудимости и сократительной функции миокарда. В отличие от других адреномиметиков неселективного действия (адреналина, норадреналина, эфедрина), он не повышает артериальное давление и не вызывает других побочных явлений. Применяют изадрин и при некоторых формах кардиогенного шока (со спазмом периферических сосудов). При кардиохирургических операциях изадрин используют в случаях резкого снижения сократимости миокарда при отсутствии гиповолемии и тахикардии, а также при брадикардиях и неэффективности атропина.

77

Побочные эффекты

Изадрин вызывает тахикардию, может активировать эктопические очаги, вызывать экстрасистолию с опасностью фибрилляции желудочков.

При лечении бронхиальной астмы следует учитывать возможность нарушения ССС деятельности, появления тошноты, тремора рук, сухость во рту, головные боли. Особенно осторожно следует назначать изадрин больным со стенокардией и тиреотоксикозом.

Не рекомендуется назначать изадрин беременным в первые 3 месяца, так как он ослабляет родовую деятельность то и незадолго до родов.

Орципреналин

Орципреналин (алупент, астмопент). По химическому строению и фармакологической активности весьма близок к изадрину (отличается расположением гидроксильных групп при бензольном кольце).

Также, как и изадрин возбуждает оба типа -рецепторов, но более акцентировано действует на 2-адренорецепторы бронхов. Поэтому в отличие от изадрина он в меньшей степени влияет на сердце и сосуды.

Основные показания к применению такие же, как и для изадрина: бронхиальная астма, хр. астматические бронхиты, эмфизема легких, пневмосклероз, а также нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Осложнения и противопоказания те же, что и для изадрина. С е л е к т и в н ы е - а д р е н о м и м е т и к и .

Фенотерол

По химической структуре Фенотерол (беротек, партусистен) близок к орципреналину, но является более избирательным стимулятором 2-адренорецепторов.

Оказывает избирательное, сильное и продолжительное действие на бронхи, при минимальном влиянии на функции ССС: не усиливает силу и частоту сердечных сокращений. Наряду с бронхолитическим действием, усиливает функцию мерцательного эпителия и ускоряет мукоцилиарный транспорт.

78

Применяют фенотерол для лечения и профилактики бронхиальной астмы, астматического и хр. бронхитов и др. бронхоспазмов.

Формы выпуска: аэрозольные баллоны “Беротек”; комбинация с атровентом под названием “Беродуал”; комбинация с кромолин-натрием - “Дитек”.

В связи с расслабляющим действием на мускулатуру матки, фенотерол нашел применение в качестве токолитического средства (партусистен).

Сальбутамол и пр.

Сальбутамол, тербуталин и гексапреналин. Все препарата по химической структуре очень близки к другим 2- адреномиметикам.

Используют в качестве бронхолитических средств, а сальбутамол и тербуталин используют и как токолитики.

Добутамин

Добутамин (добужект, инотрекс) Является представителем из-

бирательных стимуляторов 1-адренорецепторов миокарда.

Действуя непосредственно на 1-рецепторы сердца он оказывает сильное инотропное действие, одновременно мало влияет на автоматизм желудочков и, практически, не вызывает тахикардии, что снижает риск развития аритмий. В связи с инотропным действием улучшается коронарный кровоток. Периферическое сопротивление сосудов несколько уменьшается.

Применяют добутамин как кардиотоническое средство для кратковременного усиления сокращений миокарда: при декомпенсации сердечной деятельности, связанной с органическими заболеваниями или хирургическим вмешательством на сердце. Применяют только у взрослых.

Вводят внутривенно. При применении возможны тахикардия, повышение АД, эктопические желудочковые экстрасистолии, боли в области сердца и т.п.

Симпатомиметики или непрямые адреномиметики

К группе непрямых адреномиметиков или симпатомиметиков относятся эфедрин, дефедрин и фенамин.

79

Эти препараты возбуждают адренорецепторы не сами непосредственно, а за счет эндогенных катехоламинов; они или нарушают процессы обратного захвата медиатора и тем самым повышают его концентрацию в синаптическом пространстве или же они способствуют высвобождению эндогенных катехоламинов из депо и, тем самым, способствуют более интенсивному выделению медиатора, т. н. “вымывание медиатора”. Вместе с тем для этих веществ, при частом их применении, характерно быстрое снижение эффекта - тахифилаксия.

Поскольку эффекты этой группы веществ опосредованы через эндогенные катехоламины, то у них, в принципе, отсутствует избирательность в отношении отдельных групп адренорецепторов, однако некоторые из них могут и прямо взаимодействовать с определенными типами адренорецепторов.

Эфедрин.

Является алкалоидом, содержащимся в различных видах растения эфедры. Эфедрин, добываемый из растительного сырья, является L-изомером, синтетический эфедрин представляет собой рацемат с несколько меньшей активностью.

Механизм действия эфедрина в области адренергического синапса носит сложный характер. Во-первых, он, действуя пресинаптически, способствует высвобождению медиатора из депо и, одновременно, снижает активность МАО; во-вторых, он может оказывать прямое адреномиметическое действие на адренорецепторы; в третьих, имеются данные о способности эфедрина конкурентно блокировать транспортные системы обратного захвата.

Эфедрин, таким образом, стимулирует и альфа- и бетаадренорецепторы. По периферическому действию эфедрин очень близок к адреналину.

Он повышает АД, вызывает сужение сосудов, стимулирует деятельность сердца, оказывает выраженный бронхолитический эффект, тормозит перистальтику кишечника, повышает тонус поперечно-полосатой мускулатуры, вызывает гипергликемию. Однако в отличие от адреналина эфедрин оказывает менее резкое, но значительно более продолжительное действие. Он уступает адреналину и по выраженности эффекта.

В отличие от адреналина эфедрин оказывает специфическое стимулирующее действие на ЦНС (усиливает процессы воз-

80

буждения, уменьшает чувство утомления, снижает потребность во сне, повышает работоспособность). По влиянию на ЦНС эфедрин очень близок к фенамину.

При частом повторном применении эфедрина его эффективность быстро падает за счет истощения запасов медиатор и восстановление возможно только спустя некоторое время т.к. синтез нового пула медиатора протекает относительно медленно.

Эффедрин эффективен и при приеме внутрь, поскольку он не более устойчив к действию МАО печени.

Применение эфедрина

Применяют эфедрин при ринитах для сужения сосудов слизистой и снятия отека, для повышения АД, при травмах, кровопотерях, гипотонической болезни. В комбинации с другими средствами (теофиллином, димедролом и др.) при бронхиальной астме, а иногда при сенной лихорадке, крапивнице, сывороточной болезни и др. аллергических заболеваниях. Применяют также при миастениях, нарколепсии, отравлениях снотворными и наркотиками, при энурезе.

Передозировка эфедрина может вызвать ряд токсических эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержку мочи, потерю аппетита, рвоту. Следует учитывать возможность приема его наркоманами, т.н. фенилалкиламиновая наркомания.

Эфедрин противопоказан при нарушениях сна, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, стенокардии, гипертиреозе.

81

Глава

7

АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

К этой группе относятся средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы) и симпатолитики.

Блокирование передачи нервного возбуждения в области адренорецепторов возможно разными путями:

1. Блокирование собственно адренорецептора и препятствуя, тем самым его возбуждению как эндогенными, так и экзогенными миметиками. Так действуют адреноблокаторы. Поскольку эти вещества взаимодействуют с рецептором, то они могут обладать той или иной степенью избирательности в отношении различных групп адренорецепторов: -, -, 1-, 1- и т.п.

В зависимости от преобладания их влияния на тот или иной тип рецептора эти вещества делят на две группы: - и - адреноблокаторы. Существует деления и на вещества избирательно блокирующие подтипы адренорецепторов каждого типа.

2. Нарушение процессов синтеза депонирования, выделения и обратного захвата медиатора. Вещества, действующие на эти процессы, получили название симпатолитики. Симпатолитики, как правило, не отличаются выраженной селективностью в отношении различных типов адренорецепторов. Для некоторых из них присуще и прямое адренергическое действие.

Средства, блокирующие -адренорецепторы.

П р о и з в о д н ы е а л к а л о и д о в с п о р ы н ь и .

Спорынья или маточные рожки (Secale Cornutum) - представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps Purpurea, паразитирующего на ржи. В основе химического строения всех эрголиновых алкалоидов лежит тетрациклическое соединение D-дезиргиновая кислота.

82