3 курс / Фармакология / Нейротропные средства

основе многих немедиаторных эффектов АХ лежит его спо-

собностью изменять проницаемость мембран для ионов, особенно Са++.

Рисунок 3. Строение холинергического синапса

АХ - ацетилхолин; АХЭ - ацетилхолинэстераза; ХР - холинорецептор.

Холинорецептор

Под термином холинорецептор (ХР) в дальнейшем мы будем подразумевать белковую макромолекулу, способную избирательно взаимодействовать АХ, причем это взаимодействие вызывает краткотекущее изменение физико-химических свойств мембраны, в которую ХР встроен.

13

Структура холинорецептора

В литературе наиболее часто приводится строение холинорецептора по Е. Д. ДеРобертису (1976), который представил его в виде тетрамера, расположенного на мембране и связанного с фосфатидилинозитидом. Последний образует канал-ионофор, открытие которого происходит при изменении четвертичной структуры рецептора.

Существуют и некоторые другие, но близкие, представления о структуре холинорецептора, например, по Кистлеру и Шпроуду в учебнике под ред. Харкевича.

Рисунок 4. Схема взаимодействия ацетилхолина с детекторной субъеденицей холинорецептора (по Кушински и Люльман). Описание в тексте.

Холинорецептор имеет два активных центра:

1.отрицательно заряженный анионный центр, в который входят карбоксильные группы глутамата или аспаргината; этот центр вступает во взаимодействие с положительной катионной головкой АХ;

2.эстерофильный центр, взаимодействующий с кислородом карбонильной группой или кислородом эфирной связи.

14

Молекула ацетилхолина, в свою очередь, содержит 3 пространственно разобщенных центра, имеющих значение для его биологической активности. Ацетилхолин взаимодействует с холинорецептором всегда с помощью двух центров, одним из которых обязательно является катионная головка. Вторым центром взаимодействия может быть «карбонильный» или «эфирный» кислород. В этом, по-видимому, состоит отличие между М- и Н-холинорецепторами.

Предполагают тесную связь активации М-холинорецепторов с системой фосфотидилинозитола и гуанилатциклазы и, как следствие этого повышение концентрации клеточного цГМФ, который, как известно, является вторичным “мессенджером” в клетке. Это может быть следствием и того, что открываются связанные с рецептором Са++-инофоры (потенциалнезависи-

мые каналы) и увеличивается внутриклеточная концентрация Са++.

В настоящее время идентифицированы и так называемые пресинаптические рецепторы, располагающиеся на пресинаптических окончаниях нервов. Согласно гипотезе T. Полак (1971), пресинаптические М-холинорецепторы регулируют освобождение АХ по принципу отрицательной обратной связи, т.е. их стимуляция снижает высвобождение медиатора. Роль пресинаптических Н-рецепторов, обнаруженных в нерв- но-мышечном аппарате и ЦНС обратная, их стимуляция усиливает секрецию АХ.

На пресинаптическом окончании холинергических волокон обнаружены рецепторы и к другим химическим модуляторам.

Существуют и внесинаптические холинорецепторы. В конце 70-х годов появились данные о наличии холинорецепторов на иммунокомпетентных клетках и эритроцитах.

Инактивация ацетилхолина

Образовавшийся при взаимодействии комплекс АХ-ХР быстро распадается и выделившийся АХ подвергается ферментативному гидролизу ацетилхолинэстеразой (АХЭ). Разрушение АХ происходит или в синаптической щели, или на постсинаптической мембране. Существуют два вида холинестеразы: ацетилхолинэстераза (истинная ХЭ) и бутирилхолинэстераза (ложная ХЭ). АХЭ располагается внутрисинаптически, ложная в плазме и экстрацеллюлярной жидкости.

15

Механизм гидролиза АХ следующий. Молекула ацетилхолина является полярной: триметиламмониевая группировка (катионная головка) имеет положительный заряд, а карбоксильная - отрицательный. В активном центре ХЭ также два участка, несущих заряд: анионный - образованный аспаргиновой кислотой, и эстеразный пункт, в который входят серин, гистидин и тирозин. Катионная головка молекулы ацетилхолина фиксируется на анионном пункте активного центра холинэстеразы, а эстеразный пункт ХЭ образует ковалентную связь с углеродом карбоксильной группы АХ. Происходит разрыв эфирной связи в молекуле АХ с образованием свободного холина (частично захватывается пресинаптическим образованием) и ацетилированного фермента, который очень быстро регенери-

рует (Рисунок 3).

Существует достаточно обоснованное мнение, что наряду с ферментативным разрушением АХ, в некоторых холинергических синапсах (ганглии?) присутствует и механизм инактивации по типу экстранеронального захвата или удаления АХ из синаптического пространства. Однако следует признать, что роль его невелика.

М- и Н-холинорецепторы и их локализация

По своей чувствительности к некоторым активным веществам холинорецепторы различных синапсов, находящихся в различных органах и тканях организма неоднородны и отличаются по некоторым нюансам друг от друга. Для тестирования рецепторов в холинергических синапсах удобным эталоном оказались никотин и мускарин. На основании этого, по предложению С.А. Аничкова (1946 г.), холинорецепторы делят на две группы или класса: мускариночувсивительные (М-холино- рецепторы) и никотиночувствительне (Н-холинорецепторы). По современным данным, мускариночувствительные рецепторы делятся на М1-, М2- и М3-рецепторы, по разному распределенные в организме и неодинаковы по своему физиологическому значению.

М-холинорецепторы

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон (гладкие мышцы, железы), а так же в ЦНС (кора головного

16

мозга, ретикулярная формация, лимбическая система, бульбарные центры, гипоталамус). Кроме этого, М- холинорецепторы локализованы на постганглионарных окончаниях симпатических нервных волокон (потовые железы, гладкие мышцы сосудов нижних конечностей и органов малого таза). Установлена гетерогенность М-холинорецепторов разной локализации, что проявляется различной чувствительностью к фармакологическим веществам.

Выделяют М1-холинорецепторы - в вегетативных ганглиях и в ЦНС, М2-холинорецепторы - в сердце и на пресинаптической мембране холинергических синапсов и в сердце, М3- холинорецепторы - в гладких мышцах внутренних органов и экзокринных железах.

Н-холинорецепторы

Н-холинорецепторы: клетки ганглиев вегетативной нервной системы, хромафинные клетки надпочечников, хеморецепторы сосудов и ЦНС (кора, пирамидная система, спинной мозг), и нервно-мышечные синапсы. Существует гетерогенность и среди Н-холинорецепторов разной локализации. Так фармакологическая чувствительность Н-холинорецепторов нервномышечных синапсов существенно отличается Н- холинорецепторов вегетативной системы.

Классификация холинергических средств.

I. Вещества, усиливающие передачу в холинергическом синапсе (Холиномиметики):

1.М- и Н-холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин);

2.М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин);

3.Н-холиномиметики (цититон, лобелин);

4.Антихолинэстеразные средства (косвенные холиномиметики).

II. Вещества, нарушающие передачу в холинергическом синапсе (холиноблокаторы или холинолитики):

1.М-холиноблокаторы:

1.1.Группа атропина (атропин, платифиллин, скополамин и т.д);

1.2.Синтетические холиноблокаторы (метацин, спазмолитин, атровент и пр.)

2.Н-холиноблокаторы.

2.1.ганглиоблокаторы.

17

2.2. курареподобные средства (миорелаксанты).

3.Центральные холиноблокаторы (М-, Н- холиноблокаторы)

18

Глава

3

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

М-Н-холиномиметики прямого действия

К данной группе относятся ацетилхолин и карбахолин.

Ацетилхолин

Как было сказано выше, ацетилхолин относится к биогенным аминам - веществам, образующимся в организме. Для применения в качестве лекарственного вещества и для фармакологических исследований это соединение получают синтетическим путем в виде хлорида или другой соли.

АХ одновременно возбуждает как М- так и Н-ХР, поэтому ему присуще как мускаринотак и никотиноподобное действие. Преобладание того или иного действие в большой степени зависит от дозы вещества; в малых дозах (0.1-0.5 Мг/кг) преобладает М-эффекты, в больших (2-5 мг/кг) - Н-эффекты. Поэтому при введении АХ преобладает картина возбуждения парасимпатической нервной системы или М- холинорецепторов. При введении больших доз АХ начинают проявляться эффекты симпатической системы за счет возбуждения Н-ХР вегетативных ганглиев.

Фармакологические эффекты ацетилхолина очень непродолжительны из-за быстрого разрушения его в организме посредством холинэстераз.

Фармакодинамика ацетилхолина

ССС: при в/в введении АХ в малых дозах происходит резкое замедление ритма сердечных сокращений за счет угнетения узла Кис-Фляка и торможения проведения импульсов по пучку Гиса - брадикардия. За счет брадикардии падает АД. Гипотензивное действие АХ частично обусловлено снижением тонуса гладкой мускулатуры артерий и артериол нижних конечностей и органов малого

19

таза. Коронарные сосуды под влиянием АХ чаще всего сужаются!

ЖКТ: тонус гладкой мускулатуры кишечника повышается, усиливается перистальтика. Секреция желез пищеварительного тракта увеличивается. Тонус гладкой мускулатуры желчевыводящих путей и желчного пузыря повышается.

Почки и мочевыводящие пути: тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей и мочевого пузыря повышается.

Легкие и бронхи: сокращение кольцевой мускулатуры бронхов и усиление секреции бронхиальных желез.

Глаз: АХ вызывает миоз (сужение зрачка) за счет сокращения круговой мышцы радужной оболочки, иннервируемой постганглионарными холинергическими волокнами глазодвигательного нерва. Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки наступает спазм аккомодации (хрусталик, принимая более сферическую форму, устанавливается на ближнее видение). Важным фармакологическим эффектом АХ является снижение внутриглазного давления, вследствие того, что радужная оболочка упрощается, расширяются шлеммовы каналы (венозный синус склеры) и фонтановы пространства, что обеспечивает лучший отток жидкости из внутренних сред глаза.

Кроме описанных эффектов АХ вызывает усиление секреции потовых, слюнных и слезных желез, повышает тонус миометрия.

Периферическое никотиноподобное действие АХ наблюдается при введении больших доз или на фоне предварительной депривации М-холинорецепторов атропином. Совокупность изменений, наблюдаемых при этом можно характеризовать как симпатикотонию, в основе которой лежит возбуждение ганглиев вегетативной нервной системы, Н-холинорецепторов сосудистых рефлексогенных зон, Н-рецепторов мозгового слоя надпочечников, ЦНС.

Мионевральные синаптические системы слабо реагируют на экзогенный АХ, вследствие его быстрого гидролиза в синаптическом пространстве.

20

Показания

Как лекарственное средство ацетилхолин-хлорид широкого применения не получил. При парентнральном введении оказывает быстрый, резкий, но непродолжительной эффект. Как и другие четвертичные соединения, АХ плохо проходит ГЭБ и не оказывает существенного действия на ЦНС.

Иногда АХ используют как сосудорасширяющее средство при спазмах периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно, трофические расстройства в культях, при спазме артерий сетчатки), иногда при послеоперационных атониях кишечника и мочевого пузыря. Описаны случаи применения АХ в кардиохирургии для кратковременной остановки сердца в диастоле.

Наибольшее применение АХ нашел в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Карбахолин

По химическому строению и фармакологическим свойствам карбахолин близок АХ, однако более активен и оказывает более продолжительное действие, так как гораздо медленнее гидролизуется холинэстеразой. Продолжительность его эффектов около 30 мин. Стойкость препарата позволяет применять его не только для парентерального введения, но и для прием внутрь. При пероральном и парентеральном применении препарат быстро всасывается. Карбахолин вызывает типичный “вагусный эффект” со стороны ССС, поэтому его иногда используют для лечения пароксизмальной тахикардии у детей.

Применение карбахолина в качестве сосудорасширяющего средства чревато серьезными последствиями: сердечнососудистый коллапс, спазм коронарных сосудов, у детей спазм кишечника и спастическая непроходимость. Карбахолин абсолютно противопоказан лицам, страдающим острой и хронической СС недостаточностью, бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, сочетающейся с недостаточностью коронарного кровоточа, спастической непроходимостью кишечника и т.п.

21

М-холиномиметики (пилокарпин, ацекл идин и пр.)

По химическому строению М-холиномиметики можно разделить на две группы: третичные амины (пилокарпин, ацеклидин) и четвертичные амины (мускарин, бензамон). Особенностью второй группы является плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Препараты данной группы избирательно возбуждают М-хо- линорецепторы постсинаптических мембран. Соответственно, физиологические эффекта, наблюдаемые после введения М- холиномиметиков, в общих чертах сходна с эффектами ацетилхолина или развивающимися после раздражения парасимпатических нервов, иннервирующих тот или иной орган.

Пилокарпин является частичным агонистом М-АХ-рецепто- ров; он избирательно действует на секрецию потовых, слезных, слюнных и бронхиальных желез. У ацеклидина более выражено активирующее влияние на тонус гладких мышц ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей, мочевого пузыря, матки. Ацеклидин обладает сильным миотическим действием. Ареколин используется в экспе-риментальной фармакологии для изучения центральных М-АХ-ергических механизмов.

Продолжительность действия М-холиномиметиков значительно выше, чем ацетилхолина, поскольку они не разрушаются холинэстеразой.

Наибольшее практическое значение в медицине получили

ацеклидин и пилокарпин.

Препараты этой группы (пилокарпин, ацеклидин) чаще всего применяют в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы. Вследствие высокой стабильности пилокарпина его эффект длится до одних суток. В меньшей степени М-АХ-миметики используются для уменьшения тахикардии, в хирургической и акушерскогинекологической практике - для предупреждения и устранения послеоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде.

Оба препарата включены в список А!

22