Лекарственные средства, применяемые для лечения бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием, протекающим по крайней мере по восьми клинико-патогенетическим вариантам, что требует строго дифференцированного, индивидуализированного подхода к ее лечению. Основу ее, как и астматического бронхита составляет бронхо-обструктивный синдром, характерный также и для многих других бронхо-легочных заболеваний. В основе этого синдрома лежит бронхоспазм, отечно-воспалительные изменения бронхов, а также гипер- и дискриния со скоплением в просвете бронхов патологического содержимого. Количество групп препаратов, применяемых при астме, постоянно увеличивается в связи с появлением новых данных о патогенезе заболевания - это

1. традиционно используемые бронходилататоры нейро- и миотропного действия;

2. лекарственные средства, уменьшающие воспалительные реакции и блокирующие образование и выход из депо биологически активных бронхоспастических факторов;

3. препараты, улучшающие дренажную функцию бронхов и др.

Наиболее часто применяются нейро- и миотропные спазмолитики, воздействующие на общие для всех форм бронхиальной астмы звенья патогенеза и реализующие эффект на конечных, клинически проявляющихся этапах бронхиальной обструкции.

Классификация бронхолитических средств по механизму действия.

Средства, влияющие на эфферентную иннервацию		Миотропные спазмолитики	Антигистаминные средства
А-миметики	М-АХ-блокаторы
Адреналин Эфедрин Изадрин Орципреналин Беротек Сальбутамол Тербуталин Сальметерол Формотерол	Атропин Метацин Платифиллин Атровент Тровентол	Эуфиллин Теофиллин Дипрофиллин Эуфилонг Унифил Тео-дур Теопэк Слофиллин Ретафил	Тавегил Интал (кромогликат-Na) Кетотифен (задитен)

Вполне естественно, что наибольшее значение для лечения бронхиальной астмы имеют средства, вызывающие расширение просвета и устраняющие спазм бронхов за счет расслабления их гладкой мускулатуры. В качестве бронходилататоров наиболее часто используются -А-миметики и миотропные спазмолитики типа теофиллина. Для расслабления гладких мышц можно использовать также М-АХ-литики. Еще два класса препаратов применяемых при астме это ингибиторы дегрануляции тучных клеток (кромолин-натрий, кетотифен) и кортикостероиды (преднизолон, бекламетазон, триамцинолон).

Н е й р о т р о п н ы е б р о н х о д и л а т а т о р ы.

Адреномиметические средства. В качестве одного из ведущих механизмов возникновения и прогрессирования бронхоспазма рассматривается блокада ₂-А-рецепторов стенки бронхов. Адреномиметики активируют аденилатциклазу, приводя к накоплению цАМФ и соответственно к снижению уровня Са²⁺ в миоцитах, что сопровождается бронходилатацией. Они также уменьшают синтез и выход из депо медиаторов аллергического бронхоспазма, способствуют стабилизации стенки бронхолегочных сосудов и стимулируют дыхательный центр, в результате чего нормализуются показатели внешнего дыхания. Уменьшение этими препаратами патологической гиперчувствительности и реактивности бронхов способствует нормализации бронхиальной проводимости при астме физического усилия. Важным компонентом действия А-миметиков является нормализация мукоцилиарного транспорта и облегчение отхождения мокроты.

Клиническая значимость А-миметиков определяется их сродством к различным типам А-рецепторов, от которого зависит не только выраженность фармакотерапевтического действия, но и нежелательных, прежде все-го сердечно-сосудистых, эффектов препаратов. Сравнительно селективными ₂-А-миметиками с маловыраженным кардиостимулирующим действием являются препараты для ингаляций сальбутамол и фенотерол (беротек). Они обеспечивают быструю, в течение нескольких минут и эффективную бронходилатацию, улучшая бронхиальную проводимость на 150 - 200%, что делает их средствами неотложной помощи для купирования приступов удушья.

Длительное действие сальбутамола (4 - 6 ч) и особенно фенотерола (6 - 8 ч) может быть использовано для превентивной терапии, например, перед физической нагрузкой, при действии контрастных температур воздуха, эмоциональном напряжении. Оба препарата целесообразно назначать перед ингаляцией интала, стероидсодержащих аэрозольных средств. Такое комбинирование приводит к потенцированию эффекта противовоспалительных средств и повышению эффективности лечения. Терапевтическая ценность А-миметиков увеличивается также при их совместном назначении с метилксантинами, антагонистами кальция, холинолитиками и отхаркивающими средствами.

Ингаляционное применение А-миметиков обеспечивает их доставку непосредственно к органу-мишени, замедляет развитие привыкания к препаратам и в определенной мере уменьшает их побочные реакции. После ингаляции в системе бронхиального дерева действует не более 20% вещества, а большая его часть поступает в системный кровоток. Показано, что первый вдох препарата обеспечивает примерно 50% эффекта, второй - 80%, тогда как при последующих вдохах усиления эффекта практически не происходит, но увеличивается суммарная доза препарата в организме. Поэтому для минимизации резорбтивных побочных реакций А-миметиков не следует более 2 раз нажимать на клапан дозированного аэрозольного баллона, содержащего лекарственное средство.

Нежелательными эффектами, проявляющимися практически после каждой ингаляции, являются кратковременный тремор и тахикардии, связанные с вовлечением в процесс небольшого количества -рецепторов миокарда и сосудов. При астматическом состоянии бронхорасширяющее действие А-миметиков прогрессивно снижается, а кардиотоксичность возрастает. Эти препараты следует с осторожностью назначать при сопутствующей ИБС, тяжелых формах гипертензий, гипертрофическом субаортальном стенозе и тиреотоксикозе.

При длительной терапии А-миметиками возможно развитие синдрома «рикошета», клинически проявляющегося вначале уменьшением времени эффективной бронходилатации, а в последующем - появлением бронхоспазма при ингаляции препаратов. Связано это, по-видимому, с десенситизацией -А-рецепторов бронхов и повышением активности -А-рецепторов. С целью профилактики этого синдрома количество ингаляций сальбутамола и фенотерола не должно превышать 6 - 8 раз в сутки. Необходимость большего числа ингаляций требует пересмотра тактики лечения в пользу комбинированной терапии, назначения в дополнение немедикаментозных методов лечения.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении -А-миметиков перед родами, так как они угнетают родовую деятельность, вызывая расслабление миометрия и нарушая синхронизацию схваток.

Изадрин и орципреналина сульфат (астмопент, алупент) неизбирательно взаимодействуют с -А-рецепторами бронхов и сердца, поэтому наряду с бронходилатирующим действием им присущ отчетливый кардиостимулирующий эффект. Применяются они по тем же показаниям, что и селективные ₂-А-миметики.

Другие А-миметики (адреналин, эфедрин) неселективно активируют все типы А-рецепторов и соответственно вызывают довольно много побочных реакций, связанных главным образом с кардиостимуляцией, психоэмоциональным возбуждением (характерно для эфедрина) и тахифилаксией. Поэтому применение адреналина и эфедрина при бронхиальной обструкции ограничено, и выбор нейротропных спазмолитиков должен быть сделан в пользу ₂-А-миметиков.

Установлено, что бронхоспазм обусловлен не только снижением функциональной активности ₂-А-рецепторов, но и повышением тонуса -А-рецепторов бронхов. В связи с этим предпринимаются попытки терапии бронхиальной обструкции -А-литиками и достигнуты определенные успехи при использовании пирроксана, тропафена и фентоламина. Сведения о влиянии селективного ₁-А-блокатора празозина на тонус бронхов противоречивы. Эффект -А-литиков выражен значительно слабее, чем у -А-миметиков, поэтому пирроксан и другие -А-блокаторы целесообразно использовать у больных бронхиальной астмой с сопутствующей артериальной гипертензией, а также при гиперчувствительности больных к треморогенному эффекту -А-миметиков.

Холинолитики. Среди неиммунологических факторов бронхоспазма определенное место принадлежит повышению тонуса парасимпатической системы. Больные с бронхиальной обструкцией нуждаются в назначении М-АХ-литиков при сопутствующих заболеваниях сердца и сосудов, язвенной болезни, а также при индивидуальной непереносимости А-миметиков. Системное введение холинолитиков может спровоцировать нарастание дискринии и как следствие усиливать бронхообструкцию.

Применение этих препаратов в виде аэрозолей не вызывает сгущения бронхиального секрета. Ипратропиума бромид (атровент) и тровентол в дозе 40 - 80 мкг у больных астмой с АХ-ергическим вариантом обеспечивает снижение тонуса бронхов на 30 - 40% при длительности эффекта 4 - 6 ч.

В последние годы широкое распространение получил комбинированный препарат беродуал (состоит из 75% фенотерола и 25% ипратропиума бромида). Он предназначен для устранения бронхоспазма, а также для подготовки бронхов к последующей аэрозольтерапии инталом, глюкокортикоидами. Эффект беродуала развивается через 5 - 10 минут, что сопровождается значительным увеличением ЖЕЛ, уменьшением остаточного объема и улучшением легочной вентиляции. Продолжительность эффекта до 5 - 7 ч.

М и о т р о п н ы е б р о н х о д и л а т а т о р ы.

Наиболее распространенными миотропными бронхолитиками, источником которых служат чай, какао и кофе, являются метилксантины. Основными тремя метилксантинами являются теофиллин, теобромин и кофеин. В качестве средства для лечения бронхиальной астмы используют теофиллин и эуфиллин (состоящий на 80% из теофиллина и на 20% - из этилендиамина). Эти препараты, хотя и довольно распространены, снижают тонус бронхов по сравнению с -А-миметиками всего на 30 - 60%.

По сравнению с А-миметиками метилксантины имеют маленькую терапевтическую широту, а зависимость их фармакокинетики от многих факторов существенно затрудняет индивидуальный подбор доз теофиллина или эуфиллина. Вместе с тем при регулярном прямом или косвенном (по эффектам) контроле их концентрации в организме метилксантины являются полезным дополнением -А-миметиков, поскольку действуют на иные механизмы регуляции тонуса бронхов. Важно также, что метилксантины рассматриваются как препараты выбора при нечувствительности к А-миметикам, в частности при астматическом статусе.

Механизм действия. Предполагается, что в основе их действия лежит блокада рецепторов аденозина и блокада ФДЭ. За счет угнетения ФДЭ, которая гидролизует циклические нуклеотиды, метилксантины повышают уровень внутриклеточного цАМФ с последующим снижением содержания Са²⁺ в цитозоле. Этот эффект объясняет стимуляцию сердечной деятельности и расслабление гладких мышц, вызываемое этими препаратами. Другим предполагаемым механизмом действия считают блокаду аденозиновых рецепторов, модулирующих аденилатциклазную активность. Показано, что аденозин вызывает сокращение гладких мышц и высвобождение гистамина из клеток легких, а теофиллин, считающийся универсальным антагонистом поверхностных аденозиновых рецепторов клеток, блокирует этот эффект.

Помимо этого, метилксантины тормозят высвобождение медиаторов аллергии, обладают антиПГ эффектом, стимулируют выброс эндогенных КА, активируют мукоцилиарный транспорт. Улучшая проходимость дыхательных путей, они нормализуют альвеолярную вентиляцию и устраняют гипоксемию, снижают давление в легочной артерии. Возможно, теофиллин активирует клеточное звено иммунитета и уменьшает продукцию реагинов.

Фармакодинамика. Основное влияние метилксантины оказывают на ЦНС, почки, поперечнополосатую и гладкую мускулатуру, а также на миокард. Теофиллин обладает более избирательным воздействием на гладкие мышцы, в то время как кофеин наиболее сильно влияет на ЦНС.

Влияние на ЦНС. В низких и умеренных дозах метилксантины, особенно кофеин, вызывают тревожность, повышенную нервную возбудимость и бессонницу. В высоких дозах оказывают влияние на продолговатый мозг и могут вызвать судороги. Нервозность и тремор - основные побочные эффекты у больных, принимающих высокие дозы аминофиллина при астме.

Влияние на ССС. Метилксантины оказывают прямое хронотропное и инотропное влияние на сердце. В низких концентрациях эти эффекты, по-видимому, развиваются из-за повышенного притока кальция в клетку, что опосредовано повышением уровня цАМФ. При высоких концентрациях захват Са²⁺ СПР ухудшается. У чувствительных индивидуумов несколько чашек кофе может вызвать тахикардию, однако у большинства людей парентеральное введение высоких доз метилксантинов приводит только к синусовой тахикардии и возрастанию УОК. Метилксантины иногда используются для лечения отека легких, вызванного сердечной недостаточностью. Эти средства также расслабляют гладкие мышцы сосудов, за исключением сосудов мозга, которые они сужают.

Влияние на ЖКТ. Метилксантины стимулируют секрецию желудочного сока и ферментов ЖКТ. Однако, даже лишенный кофеина кофе стимулирует секрецию, что наводит на мысль о том, что в кофе, помимо кофеина, присутствуют и другие секретогенные вещества.

Влияние на гладкие мышцы. Основной эффект метилксантинов расширение бронхов. Толерантность к ним не развивается, однако могут иметь место побочные эффекты на ЦНС, что ограничивает величину принимаемой дозы. Кроме непосредственного влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, эти средства угнетают индуцированное антигенами высвобождение гистамина из тканей легких.

Влияние на скелетные мышцы. Метилксантины усиливают сокращения скелетной мускулатуры и улучшают активность мышц диафрагмы у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких.