3 курс / Фармакология / Inotropnye_sredstva

Введение

К инотропным (кардиотоническим) относятся лекарственные средства (ЛС), увеличивающие минутный объем сердца за счет увеличения силы (ударного объема) и/или частоты сердечных сокращений. К таким ЛС принадлежат сердечные гликозиды (СГ) и негликозидные средства, обладающие положительным инотропным действием. СГ увеличивают силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца без возрастания затрат энергии и кислорода и не нарушают его релаксацию в фазе диастолы, являясь основными кардиотониками, используемыми для фармакотерапии хронической недостаточности сердца (НС). При острой сердечной недостаточности раньше, в частности, использовали универсальный адреномиметик прямого действия эпинефрин (адреналин), а в настоящее время чаще применяют симпатомиметики ( 1-адреномиметики) - добутамин, допамин (дофамин) . Сравнительно недавно во врачебном лекарственном арсенале появились новые кардиотоники негликозидной и неадренергической природы - ингибиторы фосфодиэстеразы (амринон, милринон ).

Сердечные гликозиды

К с е р д е ч н ы м г л и к о з и д а м (СГ) относятся обладающие инотропным действием ЛС, содержащиеся в различных растениях (наперстянке шерстистой, наперстянке пурпуровой, строфанте, ландыше майском, горицвете весеннем, и др.).

Основные свойства СГ описаны Уайтерингом (Wittering) в 1785 году, а широкое и обоснованное клиническое использование этих ЛС началось уже во второй половине ХХ столетия. Молекула гликозида состоит из не сахаристого ( а г л и к о н а ) и углеводного ( г л и к о н а ) компонентов. По своему происхождению можно разделить все СГ на две группы - гликозиды напер-

стянки (дигиталиса) и дигиталоиды, которые получают из других растений. Инотропное действие на сердце оказывает агликон - циклическая структура стероидной природы. Стероидное ядро молекулы гликозида определяет и высокую биологическую активность этих ЛС. Гликон же определяет фармакокинетические свойства - всасываемость, продолжительность циркуляции в организме, скорость элиминации и пр.

Классификация

По своему п р о и с х о ж д е н и ю СГ подразделяются на: препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, ланатозид С); препараты наперстянки пурпуровой (дигитоксин); препараты строфанта (строфантин); препараты ландыша (коргликон) и т.д.

По ф и з и к о - х и м и ч е с к и м свойствам (степени полярности молекулы) СГ делятся на: высоко полярные, хорошо растворимые в воде (строфантин, коргликон); умеренно или средне полярные, растворимы как в воде так и в жирах (дигоксин, ланатозид С) и низко полярные, хорошо растворимые в жирах (дигитоксин).

По ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м свойствам среди рассматриваемых СГ можно выделить три группы препаратов: 1) практически не всасываются при приеме внутрь, действуют быстро, но непродолжительно, вводятся в организм исключительно внутривенно (строфантин, коргликон); 2) более чем на половину всасываются при приеме внутрь, действуют достаточно быстро (незначительно уступая препаратам первой группы) и продолжительно (две трети препарата от введенного за сутки остаются в организме), вводятся в организм как внутривенно, так и перорально (дигоксин, ланатозид С); 3) практически полностью всасываются при приеме внутрь (биодоступность препарата приближается к 100%), действуют медленнее и продолжительнее препаратов первой и второй групп, принимаются перорально (дигитоксин).

П о ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и м свойствам разделить СГ на группы не представляется возможным из-за общности механиз-

2

мов действия разных препаратов и вызываемых ими фармакологических эффектов

Фармакодинамика

СГ оказывают влияние на функции сердца: автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость.

СГ вызывают: 1) п о л о ж и т е л ь н о е и н о т р о п н о е действие

(повышение сократительной способности миокарда, увеличение силы сердечных сокращений); 2) о т р и ц а т е л ь н о е х р о н о - т р о п н о е действие (урежение ритма сердца, уменьшение частоты сердечных сокращений); 3) п о л о ж и т е л ь н о е б а т м о т - р о п н о е действие (повышение возбудимости сердца, его гетеротопных очагов автоматизма); 4) о т р и ц а т е л ь н о е д р о м о т - р о п н о е действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца).

В результате инотропного эффекта снижается конечное диастолическое давление в полостях сердца, увеличивается ударный и минутный объем сердца, возрастает скорость кровотока, снижается венозное давление, уменьшается объем циркулирующей крови. Положительный инотропный эффект - единственный, который достигает своего апогея в терапевтическом диапазоне действия СГ. В то время как, остальные эффекты максимально проявляются уже в условиях токсического действия гликозидов.

М е х а н и з м д е й с т в и я С Г (влияние на сократимость, проводимость, возбудимость и автоматизм сердца) заключается, согласно наиболее распространенной концепции, в блокировании сульфгидрильных групп транспортной Nа+-, К+-АТФазы мембраны миокардиоцитов, что, в свою очередь, тормозит переход К+ в клетку и выход Nа+ из клетки, в результате чего происходит дополнительное высвобождение катионов Са++, увеличение концентрации которых внутри клетки, в частности, сопровождается активацией сократительной способности миофибрилл и п о з и т и в н ы м и н о т р о п н ы м эффектом.

3

О т р и ц а т е л ь н о е х р о н о т р о п н о е действие обусловлено угнетением автоматизма синусового узла, с одной стороны, а с другой - непосредственным и опосредованным влиянием на блуждающий нерв.

П о л о ж и т е л ь н о е б а т м о т р о п н о е действие СГ связано с повышением автоматизма различных отделов предсердий и желудочков миокарда, которое в клинических условиях проявляется различными видами аритмий.

О т р и ц а т е л ь н о е д р о м о т р о п н о е действие СГ связано с непосредственным их действием на ткани проводящей системы средца и ваготропным эффектом. Чаще проявляется замедлением атриовентрикулярной проводимости и возникновением блокад различной степени. Позитивное клиническое значение этот эффект СГ приобретает лишь при тахисистолической форме мерцательной аритмии, переводя последнюю в брадисистолическую (более выгодную с точки зрения нарушений гемодинамики).

Наряду с влиянием на мышцу сердца СГ вызывают и в н е к а р - д и а л ь н ы е э ф ф е к т ы , а именно: сужение артериол и венул, которое объясняется их прямым миотропным действием и α- адреномиметическим эффектом. К внесердечным (побочным) фармакологическим эффектам СГ, имеющим важное с клинической точки зрения значение, относятся увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза. Оказывая влияние на гладкую мускулатуру органов пищеварения, СГ способны усиливать перистальтику кишечника и боли в животе.

Фармакокинетика

Исследование ФК СГ стало возможным благодаря внедрению в клиническую практику специальных методов исследования, позволяющих определять их содержание в различных средах и тканях организма. Неодинаковая способность СГ всасываться из пищеварительного тракта определяет пути их введения в организм. СГ первой группы (высоко полярные) практически не вса-

4

сываются при приеме внутрь и их вводят внутривенно. Введение этих препаратов в мышцы болезненно, поэтому и не рекомендуется. СГ третьей группы (дигитоксин) применяются исключительно перорально благодаря своей высокой биодоступности (биоусвояемости). СГ второй группы отличаются от препаратов двух других групп своей универсальностью и применяются как внутривенно, так и внутрь (поскольку более чем на половину всасываются из желудочно-кишечного тракта). Вероятно этими обстоятельствами объясняется большая популярность гликозидов второй группы, ибо удобства их клинического использования очевидны (в зависимости от клинической ситуации возможен выбор пути введения лекарства в организм и соответствующей лекарственной формы его). После всасывания и поступления в кровь СГ фиксируются в тканях. Наибольшее содержание их обнаруживается в почках, желчном пузыре и кишечнике. В миокард проникает относительно малое количество гликозидов по сравнению с их содержанием в других тканях. Например, в сердечной мышце обнаруживается около 1 % от общего количества введенного дигоксина. Последнее обстоятельство свидетельствует в пользу того, что кардиотоническое действие СГ является следствием специфического воздействия на рецепторный аппарат миокарда, а не результатом их преимущественного накопления в нем. Продолжительность действия препарата определяется прочностью связывания с белками, скоростью разрушения и выведения из организма. СГ разных групп обладают неодинаковой степенью сродства к белкам сыворотки крови. В частности, препараты первой группы практически не связываются с альбуминами, препараты второй группы связываются частично, а гликозиды третьей группы - практически полностью. Полярные гликозиды выводятся из организма в значительной степени почками. Поэтому при нарушении функции последних возможна кумуляция препарата (во избежание этого при нарушении выделительной функции почек доза СГ должна быть

5

уменьшена). Неполярные гликозиды в незначительной степени выводятся почками с мочой, и нарушение их выделительной функции в малой степени влияет на экскрецию препарата, что имеет весьма важное клиническое значение. Необходимо также отметить, что значительное количество всосавшегося в кишечнике неполярного (липофильного) гликозида поступает в печень и выделяется с желчью, а затем вновь реабсорбируется в кишечнике. Этот процесс называется э н т е р о г е п а т и ч е с к о й ц и р -

к у л я ц и е й ( р е ц и р к у л я ц и е й ) препарата или его п е ч е н о ч - н о - к и ш е ч н ы м к р у г о о б о р о т о м .

Далее будут рассмотрены свойства основных СГ: ст р о ф а н т и - н а , ди г о к с и н а , ла н а т о з и д а С (целанида, изоланида) и ди г и т о к с и н а .

Названные выше ЛС принадлежат к препаратам высоко стандартизированным.

СГ, циркулирующие в системном кровотоке вне связи с альбуминами (строфантин), вызывают наиболее быстрое и короткое действие (табл. 1). Быстрота их действия определяется высокой скоростью проникновения в миокардиоциты (циркулируют в крови в свободном состоянии), а непродолжительность действия - высокой скоростью элиминации из организма. СГ третьей группы (дигитоксин) медленно проникают в миокардиоциты и действуют значительно продолжительнее. Белки крови, с которыми они в значительной степени связаны, препятствуют не только их быстрому проникновению в сердечную мышцу (латентный период - промежуток времени с момента поступления препарата в кровь до появления клинического эффекта - значительно дольше такового у препаратов первой группы), но и процессу фильтрации в почечных клубочках. В результате препарат длительно циркулирует в крови, медленно подвергается биотрансформации в печени. СГ второй группы занимают промежуточное положение: дигоксин и ланатозид С значительно лучше, чем строфантин, всасываются в желудочно-кишечном тракте,

6

действуют медленнее и продолжительнее. В то же время, в сравнении с дигитоксином препараты второй группы оказывают более быстрое и менее продолжительное действие.

Т а б л и ц а 1 . Временные параметры действия основных СГ

Основными количественными параметрами СГ являются коэффициенты реабсорбции, элиминации и остаточного действия (табл. 2). Б и о д о с т у п н о с т ь ( к о э ф ф и ц и е н т р е - а б с о р б ц и и ) - это количество СГ (%), которое всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме препарата внутрь и попадает в системный кровоток, сохраняя свою фармакологическую активность. Строфантин, например, очень плохо всасывается, вследствие чего при пероральном приеме он неэффективен. Дигитоксин, напротив, полностью всасывается и применяется внутрь. Для получения равного внутривенному введению клинического эффекта при пероральном приеме дигоксина и ланатози-

7

да С необходим учет коэффициента реабсорбции. Дозы этих препаратов при применении внутрь должны быть больше, чем при парентеральном применении.

Т а б л и ц а 2 . Фармакокинетические параметры СГ (%)

К о э ф ф и ц и е н т э л и м и н а ц и и (КЭ) - это количество СГ (%), которое выводится из организма за сутки по отношению к содержащемуся в нем препарату (накопившемуся в организме). Иначе говоря, КЭ являет собой показатель суточных потерь гликозида организмом. Строфантин обладает самым высоким КЭ равным 40 % (см. Табл. 2). Дигитоксина выводится лишь 7 % за сутки. Дигоксин и ланатозид С по КЭ занимают промежуточное положение. К о э ф ф и ц и е н т о с т а т о ч н о г о д е й - с т в и я (КОД) - это количество СГ (%), которое остается в организме после его элиминации. В сумме КЭ и КОД составляют величину равную 100 %. Коэффициенты элиминации и остаточного действия отражают степень кумуляции (накопления) СГ в организме. Наименьшей кумуляцией обладает строфантин, а наибольшей - дигитоксин.

8

Гликозиды наперстянки проходят через плаценту; концентрация дигоксина в сыворотке крови новорожденного сходна с концентрацией в сыворотке крови матери после родов.

Дигоксин проникает в грудное молоко. Общее количество препарата, получаемое ребенком за сутки, меньше, чем обычная суточная поддерживающая доза. У кормящих грудью женщин соотношение содержания дигоксина в молоке и плазме крови составляет 0,6-0,9.

Детям старше 1 мес обычно требуются пропорционально более высокие дозы, чем взрослым, в пересчете на массу или площадь поверхности тела.

Токсическое действие дигитоксина и дигоксина обычно отмечается при концентрациях в сыворотке крови превышающих 35 и 2 нг/мл соответственно.

Основные показания

О с н о в н о й т е р а п е в т и ч е с к и й ( к а р д и о т о н и ч е с к и й , и н о т р о п н ы й ) э ф ф е к т С Г п р о я в л я е т с я п р е ж д е в с е - г о п р и х р о н и ч е с к о й н е д о с т а т о ч н о с т и с е р д ц а

( Н С ) . В основе НС лежит преимущественно слабость сокращения мускулатуры желудочков, главные причины которой - кислородная недостаточность (коронарная недостаточность), хроническая перегрузка давлением и объемом (пороки сердца, гипертензия), кардиомиопатии, а также воспаление, интоксикации или нарушение обмена веществ. Результаты применения СГ: усиление периферического кровообращения, увеличение диуреза, сокращение размеров сердца, снижение центрального венозного давления, уменьшение застойных явлений.

СГ не показаны при еще работоспособном сердце, то есть про-

филактически. П р е в е н т и в н а я д и г и т а л и з а ц и я н и к о и м о б р а з о м н е з а м е д л я е т н а с т у п л е н и я с е р д е ч н о й н е -

д о с т а т о ч н о с т и . Действие их ограничено при недостаточности правого сердца, гипертиреозе, амилоидозе и первичных за-

9

болеваниях миокарда (миокардиты различной этиологии, дилатационная кардиомиопатия), механически обусловленной сердечной недостаточности (перикардит, митральный стеноз) вследствие неудовлетворительного наполнения во время диастолы.

Противопоказания

Основными противопоказаниями к назначению СГ являются

в ы р а ж е н а я б р а д и к а р д и я и н а р у ш е н и я а т р и о в е н - т р и к у л я р н о й п р о в о д и м о с т и , которые, в частности,

наблюдаются при синдроме синусового узла и каротидного синуса (из-за непрогнозируемой брадикардии), WPW-синдроме (из-за возможного увеличения частоты сокращения желудочков), обструктивной кардиомиопатии и г л и к о з и д н н о й и н т о к с и - к а ц и и , которая подробнее рассматривается ниже. При нарушениях в проводящей системе сердца и выраженной брадикардии применение СГ возможно чаще всего совместно с использованием М-холиноблокаторов (атропина) или электростимуляции.

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты СГ в большинстве своем проявляются токсическими реакциями и зависят от дозы. По происхождению совокупность всех проявлений токсического действия препаратов получила название «г л и к о з и д н о й и н т о к с и к а - ц и и » (ГИ). Последняя чаще всего является следствием а б с о -

л ю т н о й и л и о т н о с и т е л ь н о й п е р е д о з и р о в к и . В целом передозировка (абсолютная) СГ достаточно редкое явление в педиатрической практике, а повышенная чувствительность к гликозидам (в следствие которой возникает относительная передозировка) встречается чаще.

10