3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Мебендазол эффективен при любых кишечных нематодозах, в том числе при полиинвазиях.

Более 90% мебендазола выводится с калом в неизмененном виде. Пищевые жиры усиливают всасывание. При применении мебендазола возможны повышение температуры тела, головная боль, рвота, зудящая сыпь, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах).

Мебендазол противопоказан при язвенных заболеваниях кишечника (из-за усиления всасывания в кровь), дисфункции печени, анемии, беременности, в период лактации, детям до 2 лет.

Пирантел блокирует холинергическую нервно-мышечную передачу

ивызывает паралич у нематод, способствуя их выведению из кишечника (см. рис. 41.1). Препарат малотоксичен, может применяться у детей и беременных при аскаридозе, энтеробиозе, анкилостомидозе, некаторозе

итрихоцефалезе. Практически не всасывается в кишечнике, выводится в неизмененном виде. Может вызывать головную боль, сонливость, кожную сыпь, тошноту, понос. Противопоказан при гиперчувствительности, печеночной недостаточности.

Левамизол — ингибитор сукцинатдегидрогеназы гельминтов, подавляет процесс восстановления фумарата в мышечной ткани, что ведет к нарушению энергетического обмена. Применяют при аскаридозе, ан-

килостомидозе и некаторозе.

Пиперазина адипат♠, в отличие от пирантела и карбендацима, быстро

иполностью всасывается при приеме внутрь, выделяется почками. При-

меняют для лечения аскаридоза и энтеробиоза, можно назначать детям до 1 года. При применении пиперазина адипата♠ возможны мышечная слабость, тремор. У больных с нарушением выделительной функции почек возможны нейротоксические явления. Препарат противопоказан при органических заболеваниях ЦНС.

41.2.ПРОТИВОЦЕСТОДОЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Кпротивоцестодозным препаратам относят никлозамид (фенасал♠)

ипразиквантел.

Никлозамид — наиболее эффективное средство при тениаринхозе. Препарат парализует плоских червей и снижает устойчивость их покровных тканей к перевариванию ферментами ЖКТ. Из ЖКТ препарат всасывается плохо. Помимо тениаринхоза, показан также при дифиллоботриозе, гименолепидозе. В связи с опасностью развития цистицеркоза не применяют при тениозе.

41.3. ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ВНЕКИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОЗАХ

Для лечения внекишечных гельминтозов применяют средства, хорошо всасывающиеся при приеме внутрь и оказывающие избирательное токсическое действие на метаболизм гельминтов. Наиболее универсальные средства — мебендазол и празиквантел. Более специфичным действием обладают хлоксил♠ и диэтилкарбамазин.

Хлоксил♠ наиболее эффективен при фасциолезах, клоноринхозе и трематодозах печени (рис. 41.3). При применении хлоксила♠ возможны эозинофилия, аллергические реакции, боли в области сердца и печени. Противопоказания: нарушения функции печени, поражения миокарда, беременность.

Диэтилкарбамазин (DEC) — производное пиперазина, препарат выбора для лечения определенных филяриозных инфекций, включая лимфатический филяриоз. Механизм действия препарата неизвестен, современные гипотезы включают стимуляцию внутренних иммунных механизмов, ингибирование полимеризации микротрубочек и метаболиз- ма арахидоновой кислоты. DEC хорошо

переносится в низких дозах, основные побочные эффекты: анорексия, головная боль и тошнота. Прием диэтилкарбамазина при большой филяриозной нагрузке может провоцировать развитие реакций

Mazzotti, которые могут быть смертельными. Эта реакция обусловлена гибелью микрофилярий под действием препарата и освобождением соответствующих антигенов. Назначение возрастающих доз препарата минимизирует этот риск. Диэтилкарбамазин выделяется через почки, поэтому при снижении их функции может понадобиться коррекция дозы. Часто возникают побочные эффекты: кожный зуд, кашель, увеличение печени и селезенки. Препарат противопоказан при онхоцеркозах с поражением глаз.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Противогельминтный препарат, нарушающий полимеризацию тубулина:

а) хлоксил; б) празиквантел; в) пирантел;

г) мебендазол; д) диэтилкарбамазин.

2.Мебендазол эффективен при: а) аскаридозе; б) фасциолезе; в) трематодозе; г) энтеробиозе;

д) стронгилоидозе.

3.Вызывает паралич у нематод: а) празиквантел; б) диэтилкарбамазин; в) пирантел; г) хлоксил;

д) ни один из перечисленных.

4.При внекишечных гельминтозах используют: а) пирантел; б) хлоксил;

в) диэтилкарбамазин; г) никлозамид; д) пиперазин.

5.Укажите противоцестодозные средства: а) никлозамид; б) мебендазол; в) пирантел; г) хлоксил;

д) празиквантел.

гическое лечение невозможно). В случае, когда химиотерапию используют для предотвращения микрометастазирования при хирургическом лечении и для повышения эффективности лучевой терапии, она называется адъювантной терапией. Кроме того, существует неоадъювантная терапия (когда химиотерапия предшествует хирургической операции) и поддерживающая химиотерапия (при назначении малых доз для увеличения продолжительности ремиссии).

42.1.1. Кинетика опухолевого роста

Одна из первых теорий, описывающих взаимосвязь количества опухолевых клеток, времени постановки диагноза, появления симптомов, лечения и выживаемости, — так называемая Log kill теория. На основе эмпирических представлений была сформулирована модель, согласно которой при экспоненциальном росте однородной чувствительности к цитостатикам фракция клеток, убиваемых определенным противоопухолевым препаратом, всегда постоянна (независимо от первоначального объема клеточной популяции). Если химиотерапевтический препарат уменьшает число клеток с 106 до 105, то, согласно этой гипотезе, такое же лечение уменьшит объем с 104 до 103. Как уменьшение с 106 до 105, так и с 104 до 103 означает уничтожение 90% клеток или уменьшение их числа на 1 порядок («one-log» kill), а уменьшение с 108 до 106 — уничтожение 99% клеток («two-log» kill). Для многих препаратов число уничтожаемых клеток увеличивается с увеличением дозы. Согласно этому, если используется адекватная доза соответствующего препарата против опухоли небольшого размера и после лечения остается менее одной клетки, то это означает «излечение». Необходимо учитывать, что на практике данная теория не является универсальной, а лишь помогает, наряду со множеством других существующих теорий, правильно выбрать подход к индивидуальному терапевтическому режиму у отдельного больного.

42.1.2. Клеточный цикл

Чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам зависит от клеточного цикла (рис. 42.1). Так, быстроделящиеся клетки более чувствительны к химиотерапии, чем медленноделящиеся, а клетки, находящиеся в фазе G0, устойчивы к основной массе противоопухолевых средств.

Препараты, неспецифические относительно клеточного цикла или фазы, могут уничтожать клетку в любой фазе ее цикла и поэтому эффективны при опухолях с низким индексом роста, а противоопухолевые

42.1.3. Комбинирование препаратов

Использование комбинированной химиотерапии важно по нескольким причинам.

●Это обеспечивает максимальную гибель клеток, не увеличивая дозу каждого препарата, а следовательно, и его токсичность, тем самым снижая выраженность побочных действий.

●Комбинируя несколько препаратов с разными механизмами действия, обеспечивается более широкий диапазон взаимодействия между лекарствами и клетками в гетерогенной популяции опухоли.

●Это может предотвратить или замедлить дальнейшее развитие опухолевой лекарственной резистентности.

Существуют и другие принципы комбинирования, и основной среди них — токсикологический принцип. В комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении данной опухоли, но обладают разной токсичностью, таким образом, не увеличивая выраженность побочных действий. На этом принципе построена, например, комбинация, используемая при лимфоцитарной лейкемии: преднизолон, онковин♠ (винкристин), метотрексат и пури-нетол♠ (меркаптопурин), обозначаемая по заглавным буквам препаратов — ПОМП.

42.1.4. Резистентность опухолевых клеток к препаратам

Резистентность (устойчивость) опухолевых клеток к препаратам — одна из самых сложных проблем химиотерапии. Выделяют два основных типа резистентности:

●первичную, характерную для многих солидных опухолей (например, злокачественная меланома, рак почки, рак мозга);

●вторичную, возникающую в процессе химиотерапии. Возникновение вторичной резистентности прежде всего обуслов-

лено нестабильностью генома опухолевых клеток. Кроме того, случайным образом мутации могут привести к развитию устойчивого к химиотерапии пула клеток (клинически выявляемая опухоль размером в 1 см3 содержит 109 клеток). Также достаточно часто устойчивость к противоопухолевым средствам возникает в результате мутации гена ТР53 — супрессора опухоли, кодирующего молекулу супрессора образования опухоли, белка р53 (функция белка р53 состоит в удалении из пула реплицирующихся клеток, потенциально онкогенных; потеря функции белка р53 установлена примерно в половине случаев злокачественных опухолей человека). Отдельно следует отметить се-

мейство кассетных белков — ABC, среди которых наиболее известен Р-гликопротеин, или MDR1 (multidrug resistance protein). Этот белок находится в мембране клетки (мембранный «насос») и обеспечивает транспорт противобластомных ЛС из цитоплазмы. «Выкачивание» из клетки противоопухолевых препаратов приводит к развитию лекарственной устойчивости опухоли. Некоторые ЛВ, например верапамил, способны ингибировать функцию Р-гликопротеина, но, к сожалению, развитие побочных действий ограничивает их применение на практике. Поэтому поиск средств, способных ингибировать этот мембранный «насос», или противобластомных препаратов, устойчивых к действию Р-гликопротеина, — актуальный вопрос современной онкофармакологии. Существуют другие, подобные р-гликопротеину системы выведения противоопухолевых препаратов из клетки, которые экспрессируются в опухолевой клетке, обусловливая лекарственную устойчивость (MRP1, BCRP).

42.1.5. Побочные эффекты (токсичность)

Наиболее чувствительны к противоопухолевым средствам быстроделящиеся клетки. Но, к сожалению, цитотоксическому воздействию подвержены не только опухолевые клетки, но и здоровые клетки организма, обладающие быстрым ростом и делением (эпителий слизистых оболочек, клетки костного мозга, эпидермис, волосяные фолликулы). В связи с этим общие побочные действия для всех химиотерапевтических средств: тошнота, рвота, дерматиты, угнетение костного мозга, алопеция. Кроме того, существуют специфические побочные действия, которые характерны лишь для отдельных препаратов, например циклофосфамид обладает токсическим воздействием на мочевой пузырь, доксорубицин — кардиотоксичностью, блеомицин может вызывать фиброз легочной ткани. При этом рост волос способен восстанавливаться после прекращения лечения, в то время как поражения сердца, легких и мочевого пузыря необратимы. Более того, сами противоопухолевые препараты обладают мутагенной активностью, поэтому в некоторых случаях они способны вызвать опухолевый процесс (часто такие опухоли возникают при применении алкилирующих средств).

Выраженность некоторых побочных действий возможно уменьшить, например, назначением диуретиков для снижения токсического действия на мочевой пузырь. Также возможно назначение цитопротекторов, при нейтропении вводят филграстим, а при мегалобластной анемии — фолиевую кислоту.

42.1.6. Классификация противоопухолевых средств

●Цитотоксические средства.

—Антиметаболиты:

аналоги фолиевой кислоты: метотрексат;

аналоги пурина: меркаптопурин; азатиоприн;

аналоги пиримидина: фторурацил; цитарабин; гемцитабин.

—Алкилирующие средства:

аналоги азотистого иприта: циклофосфамид; мелфалан;

производные нитрозомочевины: кармустин; ломустин; стрептозоцин♠;

препараты платины: цисплатин; карбоплатин;

прочие: темозоломид.

—Антибиотики: дактиномицин; даунорубицин; доксорубицин; блеомицин.

—Препараты растительного происхождения (ингибиторы микротрубочек):

алкалоиды барвинка: винбластин; винкристин;

таксаны: доцетаксел; паклитаксел.

●Гормоны и их антагонисты.

●Препараты моноклональных антител.

●Другие препараты:

—аспарагиназа;

—иринотекан;

—этопозид;

—иматиниб;

—триоксид мышьяка.

42.2. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антиметаболиты — вещества, структурно схожие с эндогенными клеточными соединениями, необходимыми для деления клетки, такими как пурины или пиримидины. Основное их действие — угнетение синтеза предшественников нуклеиновых кислот или конкурентный анатагонизм с ними при синтезе ДНК или РНК. Благодаря структурному сходству антиметаболиты образуют «ложные» нуклеотиды, блокирующие на определенном этапе дальнейший синтез нуклеиновых кислот.

Метотрексат — один из наиболее часто применяемых антиметаболитов, антагонист фолатов. Фолиевая кислота необходима для синтеза пу-