3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Т-лимфоцитов (при снижении связывания с CCR5). Клинически это проявляется ускоренной потерей CD4-лимфоцитов (Т-хелперов) и выраженной иммуносупрессией.

Другой белок вирусной оболочки — гликопротеин gp41, соединенный с белком gp120, необходим для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной (см. рис. 39.5). Этот белок приобретает функциональную активность только после соединения вируса с CD4- и хемокиновыми рецепторами клетки. При этом происходят изменения конформации gp41,

врезультате которого один из его участков (пептид слияния) погружается

вмембрану клетки, а два других, обозначаемые как HR1 и HR2, взаимодействуя друг с другом, обеспечивают слияние клеточной мембраны с оболочкой вируса.

Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку относят к сравнительно новой группе средств, предложенных для лечения ВИЧинфекций. Они оказались весьма эффективны в отношении вирусов, резистентных к ингибиторам обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ.

Энфувиртид повторяет пептидную последовательность участка HR2 вирусного гликопротеина gp41 и взаимодействует вместо него с участком HR1. В результате не происходит слияния вирусной оболочки с клеточной

мембраной, и вирус не проникает внутрь клетки.

Энфувиртид (фузеон♠) назначают взрослым при инфекции, вызванной ВИЧ-1, при недостаточной эффективности проводимой противовирусной терапии. Энфувиртид рекомендуют назначать вместе с другими препаратами против ВИЧ. Препарат эффективен при множественной резистентности ВИЧ. В отличие от других средств против ВИЧ энфувиртид вводят парентерально. При подкожном введении биодоступность составляет 84%. Наиболее частые побочные эффекты связаны с местными реакциями на подкожное введение: боль и уплотнение в месте введения,

эритема, зуд, киста, редко абцессы и флегмона.

Маравирок (целзентри♠) препятствует связыванию gp120 вируса с хемокиновым CCR5-рецептором клеточной мембраны и таким образом нарушает адсорбцию вирусов на поверхности клеток. Маравирок не эффективен против ВИЧ, проявляющих тропизм (способность связываться) к CXCR4-рецепторам. Маравирок назначают при развитии резистентности ВИЧ к другим антиретровирусным средствам. Препарат принимают внутрь (биодоступность составляет 23–33%), метаболизируется при участии СYP3A4, поэтому при одновременном приеме с ингибиторами или индукторами этого изофермента назначается в разных дозах (150 мг или 600 мг соответственно) 2 раза в день. Препарат переносится хорошо. Есть сообщения о единичных случаях гепатотоксического действия.

кислот гликопротеиновых рецепторов клеточных мембран. Вирус проникает внутрь клетки путем рецептор-зависимого эндоцитоза и в составе эндосомы погружается в клетку. Среда внутри эндосомы подкисляется вследствие работы протонового насоса, который перекачивает ионы водорода из цитоплазмы. Происходит изменение конформации гемагглютинина, что способствует слиянию мембраны эндосомы с липидной оболочкой вируса. Кроме того, под влиянием кислой среды открываются встроенные в вирусную оболочку рН-зависимые протоновые каналы (белки М2), через которые ионы водорода проникают внутрь вирусной частицы. Это вызывает ацидификацию внутренней среды вириона, в результате чего происходит отделение (диссоциация) рибонуклеопротеинов от матриксного белка, что в конечном итоге приводит к их высвобождению в цитоплазму клетки (см. рис. 39.6).

Амантадин и римантадин блокируют М2-протоновые каналы и, препятствуя ацидификации внутренней среды вириона, нарушают процесс диссоциации рибонуклеопротеинов от белкового матрикса и высвобождения вирусного генома (см. рис. З9.6). Таким образом, эти препараты действуют на раннем этапе репродукции вируса и поэтому более эффективны для профилактики гриппа А или на начальной стадии заболевания. Есть данные о их возможном влиянии и на более поздней стадии, связанном с изменением конформации гемагглютинина.

Амантадин (мидантан♠, ПК-Мерц♠) — один из старейших препаратов против гриппа, в настоящее время в основном применяют при болезни Паркинсона (способствует высвобождению дофамина и блокирует глутаматные рецепторы в неостриатуме). В качестве противовирусного средства эффективен только против вирусов гриппа типа А. Принимают внутрь после еды (биодоступность более 90%).

Римантадин (ремантадин♠, орвирем♠) эффективен только при гриппе типа А (вирусы гриппа В не имеют белка М2), применяют в основном для профилактики заболевания в период эпидемий (эффективен в 70– 90% случаев) и для лечения в начале заболевания (способствует облегчению и более быстрому исчезновению симптомов). Принимают внутрь после еды (биодоступность составляет более 90%). Как и амантадин, проникает через ГЭБ и плаценту. Для римантадина в отличие от амантадина характерны интенсивный метаболизм (75%) и более продолжительный период полуэлиминации (24–36 ч).

К наиболее выраженным побочным эффектам римантадина и амантадина относят бессонницу, атаксию, неспособность концентрировать внимание и некоторые другие нарушения со стороны ЦНС, возникающие реже при приеме римантадина. Отмечают побочные эффекты со стороны

ЖКТ (потеря аппетита, боль в животе, тошнота). В процессе применения достаточно часто (30% в течение 5 дней) может развиться резистентность к препарату.

39.3.2. Ингибиторы высвобождения вируса из клетки

Нейраминидаза вирусов гриппа отщепляет концевые сиаловые кислоты гликопротеинов эпителия дыхательных путей и слизи, с которыми связывается гемагглютенин. Это способствует высвобождению новых вирионов из инфицированных клеток, а также распространению вирусов в дыхательных путях. Вирусы легче проникают через слой слизи, покрывающий эпителий дыхательных путей, что облегчает инфицирование эпителиальных клеток.

Ингибиторы нейраминидазы изменяют конформацию активного центра фермента, прекращая его действие. Это нарушает выход из клеток эпителия новых вирусных частиц (см. рис. 39.6), а также препятствует распространению вирусов в дыхательных путях и их проникновению через слизистый барьер, вследствие чего не происходит инфицирования других эпителиальных клеток. При этом репликация вирусов гриппа ограничивается одним циклом, что недостаточно для развития инфекции.

При поиске препаратов, ингибирующих нейраминидазу, изучалась структура комплексов нейраминидазы с сиаловой кислотой, в результате чего был создан ее аналог, обладающий способностью более тесно связываться с ферментом, чем природная сиаловая кислота (рис. 39.7). Этот первый ингибитор нейраминидазы получил название «занамивир». Затем был создан препарат с улучшенными фармакокинетическими характеристиками — осельтамивир. Оба препарата — примеры направленного дизайна ЛВ с заданными свойствами.

Занамивир (см. рис. 39.7) ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа А и В, действуя на этот фермент в концентрациях, в 100 раз меньших, чем на нейраминидазу клеток млекопитающих и других микроорганизмов.

Занамивир (реленза♠) рекомендован для профилактики и лечения гриппа типов А и В у взрослых и детей старше 5 лет. Препарат применяют местно в виде ингаляций (так как биодоступность занамивира при введении внутрь составляет менее 5%), при этом только около 15% ЛВ достигает нижних отделов дыхательных путей, около 80% концентрируется в ротовой полости и глотке. В кровь всасывается 5–20% ЛВ и выводится почками в неизмененном виде.

Рис. 39.7. Структура сиаловой кислоты и ингибиторов нейраминидазы

При применении препарата отмечены случаи затрудненного дыхания, редко — бронхоспазм, возможны аллергические реакции в виде крапивницы, отека гортани (очень редко). Занамивир не рекомендуют применять больным с заболеваниями дыхательных путей, такими как бронхиальная астма или ХОБЛ.

Осельтамивир — это пролекарство, которое хорошо всасывается при приеме внутрь, превращаясь под действием эстераз печени и кишечника в активный метаболит осельтамивир карбоксилат (см. рис. 39.7). Биодоступность активного вещества при приеме осельтамивира составляет около 80%. Осельтамивир карбоксилат выводится почками в неизмененном виде (t½ составляет 6–10 ч).

Осельтамивир (тамифлю♠) рекомендован для лечения гриппа А и В у взрослых и детей старше 1 года (дозирование для детей младше 12 лет проводят в зависимости от массы тела). Начинать прием препарата следует в течение 2-х первых дней после появления симптомов заболевания. Препарат также применяют для профилактики гриппа во время сезонных вспышек заболевания.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе (по-видимому, в связи с местнораздражающим действием), как правило, проходят через 1–2 дня и могут быть уменьшены при приеме препарата вместе с пищей. Среди других побочных эффектов отмечают бессонницу, головокружение, головную боль.

39.4.ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

39.4.1.Интерфероны

Интерфероны — эндогенные вещества, обладающие противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью, относятся к группе цитокинов. Интерфероны синтезируются различными клетками под воздействием определенных стимулов, каковыми могут быть вирусы и некоторые биологически активные вещества эндогенного и экзогенного происхождения.

Известны 3 основных типа интерферонов (ИФ) — альфа, бета и гамма:

●ИФ-альфа и ИФ-бета синтезируются многими клетками, в том числе лейкоцитами (ИФ-альфа) и фибробластами (ИФ-бета) в ответ на такие стимулы, как вирусная инфекция и некоторые цитокины (интерлейкины 1 и 2, фактор некроза опухоли);

●ИФ-гамма продуцируется Т-лимфоцитами и клетками-киллерами в ответ на антигенную стимуляцию и воздействие некоторых цитокинов.

ИФ-альфа и ИФ-бета проявляют противовирусную и антипролиферативную активность, стимулируют цитотоксическую активность лимфоцитов, клеток-киллеров и макрофагов. ИФ-гамма в основном оказывает иммуномодулирующее действие, проявляя слабую противовирусную активность.

Противовирусный эффект интерферонов проявляется на различных этапах репродукции вирусов. После взаимодействия со своими рецепторами интерфероны активируют и/или вызывают индукцию синтеза многих белков (ингибиторов и ферментов), которые подавляют репликацию вирусных ДНК и РНК. К таким ИФ-индуцируемым ферментам относят олигоаденилат-2´-5´ (А) -синтазу (используется как маркер биологической активности ИФ), в результате действия которой происходит активация эндорибонуклеаз, разрушающих клеточные и вирусные одноцепочечные РНК, и протеинкиназы Р1, которая фосфорилирует и таким образом инактивирует клеточные ферменты, участвующие в процессе

трансляции — синтезе вирусных белков. Интерфероны оказывают неодинаковое действие на процессы репродукции различных вирусов. Некоторые виды вирусов менее чувствительны к ИФ. Резистентность к ИФ у ранее чувствительных вирусов может развиться вследствие приобретенной ими способности ингибировать продукцию ИФ-индуцируемых белков. Например, появление некоторых резистентных видов вирусов гепатита С связано с ингибированием ими протеинкиназы Р1. Противовирусную активность ИФ определяют в культуре клеток и, сравнивая со стандартным препаратом, выражают в международных единицах действия (МЕ).

Показания к применению

Препараты природного интерферона ИФ лейкоцитарный человеческий — смесь различных подтипов при-

родного интерферона альфа из лейкоцитов крови человека.

ИФ лейкоцитарный человеческий представляет собой лиофилизированный порошок для приготовления раствора для интраназального введения, используется для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.

Локферон♠ применяют в виде порошка, из которого готовят раствор для местного применения при вирусных заболеваниях глаз (герпесвирусных, аденовирусных и др.).

Препараты рекомбинантного интерферона-альфа

Препараты рекомбинантного ИФ-альфа применяют для лечения гепатита В, С и D, остроконечной кондиломы, саркомы Капоши, которая вызывается вирусами герпеса типа 8, миелолейкоза и некоторых других онкологических заболеваний. Вводят внутримышечно или подкожно, при этом в кровь всасывается около 80% вещества. При таком же введении ИФ-бета он определяется в крови в незначительных количествах. ИФ-альфа элиминирует из крови, распределяясь в ткани и метаболизируясь в печени и почках (t½ варьирует в пределах от 3 до 8 ч). Для продления действия ИФ-альфа его подвергают модификации, присоединяя к молекуле ИФ молекулы монометоксиполиэтиленгликоля (этот процесс называется пэгилированием). Это увеличивает t½ интерферонов до 80–90 ч. Пэгилированные препараты можно назначать 1 раз в неделю.

ИФ-альфа-2а — высокоочищенный рекомбинантный белок, идентичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2а.

Препараты ИФ-альфа-2а

●Роферон-А♠ в виде раствора для подкожного и внутримышечного введения применяют при лечении гепатитов В и С, хронического миелолейкоза, саркомы Капоши, злокачественной миеломы и других онкологических заболеваний.

●Реаферон-ЕС♠ применяют внутримышечно по тем же показаниям, что и роферон-А♠, а также местно при вирусных конъюнктивитах и кератитах.

●Офтальмоферон♠ — глазные капли, в состав которых входят ИФ- альфа-2а и дифенгидрамин. Препарат обладает помимо противовирусного противовоспалительным и местноанестезирующим действиями. Применяют при аденовирусных и герпетических конъюнктивитах, кератитах и увеитах.

ИФ-альфа-2b — высокоочищенный рекомбинантный белок, отличается от интерферона альфа-2а присутствием аргинина в положении 23.

Препараты ИФ-альфа-2b

●Альтевир♠, Интрон-А♠ применяют внутривенно и подкожно (интрон-А♠), внутримышечно и подкожно (альтевир♠) при тех же вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях, что и ИФ- альфа-2а.

●Лайфферон♠ применяют внутримышечно по тем же показаниям, а также субконъюнктивально и местно для закапывания в глаз при вирусных конъюнктивитах и кератитах.

●Реаферон-ЕС-Липинт♠ применяют внутрь при гепатите В, хламидийных инфекциях (у взрослых), а также для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей старше 15 лет.

●Гриппферон♠ применяют интраназально для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.

●Генферон Лайт♠ применяют ректально при инфекционно-воспали- тельных заболеваниях (в том числе урогенитального тракта) вирусной этиологии у взрослых и детей.

●Виферон♠, в состав которого кроме ИФ-альфа-2b входят антиокси-

данты, витамины Е и С, которые, как считается, усиливают иммуномодулирующий эффект ИФ, применяют ректально при гриппе и других ОРВИ, при острых и хронических вирусных гепатитах, герпетических инфекциях, хламидиозах, микоплазмозах.

Препараты пэгилированных ИФ-альфа-2а и 2b — пэгинтерферон альфа-2а (пегасис♠) и пэгинтерферон альфа-2b (пегинтрон♠) применяют для лечения гепатитов В и С, в том числе при резистентности вирусов к обычным препаратам интерферонов. Вводят подкожно 1 раз

в неделю. Для повышения эффективности лечения назначают вместе с рибавирином.

Препараты интерферона-бета

При лечении вирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса, папилломы человека, гепатита В и С, а также при некоторых онкологических заболеваниях и рассеянном склерозе используют препараты ИФ-бета-1а (человеческий фибробластный интерферон) ребиф♠, авонекс♠.

Побочные эффекты

Через несколько часов после инъекции развивается гриппоподобный синдром, который характерен для всех препаратов интерферонов. Отмечают лихорадку, которая проходит через 12 ч, миалгию, артралгию, головную боль, тошноту и рвоту, диарею. Интерфероны могут вызвать тромбоцитопению, нейтропению, нарушения со стороны ЦНС, сердечнососудистой и иммунной систем, возможно развитие нефрита, пневмонии, гепатотоксическое действие. Отмечают, что пэгилированные ИФ чаще вызывают лихорадку и нейтропению.

39.4.2. Индукторы интерферона

Индукторы интерферона — вещества природного или синтетического происхождения, которые стимулируют в организме продукцию эндогенного интерферона и оказывают иммуномодулирующее действие. Некоторые из них обладают собственной противовирусной активностью.

К синтетическим индукторам интерферона относят большинство препаратов.

●Тилорон (амиксин♠, лавомакс♠, тилаксин♠).

●Меглюмина акридонацетат (циклоферон♠).

●Оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир♠).

●Полиадениловая кислота + полиуридиловая кислота (кагоцел♠).

●Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин♠).

Все эти препараты — отечественного производства, используются для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, но многие из них также оказались эффективны при лечении других вирусных инфекций (гепатита В и С, герпетических и цитомегаловирусных инфекций). Некоторые из этих препаратов используют уже давно, и они хорошо себя зарекомендовали.

Тилорон (амиксин♠) индуцирует образование всех видов интерферонов, стимулирует гуморальный иммунитет (выработку антител) и положительно