3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

нации движений, аллергические реакции. Необходимо помнить, что метронидазол обладает дисульфирам-подобным эффектом (задерживает окисление этанола на стадии ацетальдегида).

Тинидазол — препарат второго поколения группы нитроимидазола, родственный метронидазолу. Эффективен в отношении многих простейших, в частности при лечении лямблиоза, амебиаза и влагалищного трихомоноза.

37.7. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Сифилис — венерическое заболевание, вызываемое спирохетой Treponema pallidum. Первичный путь заражения — сексуальный контакт. Однако инфекция может передаваться от матери плоду, вызывая врожденный сифилис. Симптоматика и клиническая картина зависят от стадии заболевания. Выделяют первичный, вторичный, латентный и третичный сифилис.

Лечение сифилиса проводят по специальным схемам. Лекарственная терапия сифилиса, как правило, комплексная, включает антибактериальные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую резистентность организма.

Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.

Противосифилитические средства

●Антибиотики:

—препараты бензилпенициллина: бензилпенициллина натриевая

икалиевая соли♠; бензилпенициллин прокаина; бензатин бензилпенициллин (бициллин- 1♠, бициллин- 5♠);

—цефалоспорины: цефалоридин (цепорин♠); цефтриаксон (лонгацеф♠);

—макролиды и азалиды: эритромицин; азитромицин (сумамед♠).

●Синтетические средства:

—препараты висмута: бийохинол♠; бисмоверол♠;

—препараты мышьяка: миарсенол♠; ацетарсол (осарсол♠). Средства выбора при лечении сифилиса — препараты бензилпени-

циллина. Эта группа антибиотиков эффективна при сифилисе на всех его стадиях. Терапию антибиотиками назначают курсами.

При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса можно использовать антибиотики из других групп (макролиды, цефалоспорины).

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных форм сифилиса преимущественно в комбинации с антибиотиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульфгидрильные группы ферментов в клетках микроорганизмов и нарушать тем самым течение нормальных обменных процессов. Препараты вводят внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты. В настоящее время синтетические препараты применяются крайне редко.

37.8. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Противотуберкулезные средства — химиотерапевтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез — тяжелая хроническая инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis (палочка Коха). В зависимости от локализации возбудителя выделяют:

●туберкулез органов дыхания;

●внелегочный туберкулез: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, ЦНС, органов брюшной полости и др.

Возбудитель туберкулеза первично устойчив ко многим антибиотикам. Это определяется, во-первых, медленным ростом микобактерии, что делает неэффективными антибиотики, действующие на растущие клетки. Во-вторых, обменные процессы в клетке могут замедляться, снижая эффективность антибактериальных средств. Клеточная оболочка микобактерии богата липидами, что снижает возможность проникновения лекарственных веществ внутрь возбудителя. Наконец, микобактерия — внутриклеточный паразит.

Основные особенности терапии туберкулеза включают:

●применение длительного курса с целью получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов (от 6 мес до 1 года и более);

●с целью преодоления резистентности микобактерий следует применять комбинированную химиотерапию.

Первый препарат с противотуберкулезной активностью — стрептомицин — был выделен Селманом Ваксманом в 1943 г. Несколько лет спустя за это открытие С. Ваксман был удостоен Нобелевской премии.

В настоящее время существует значительное число препаратов, обладающих активностью в отношении микобактерии туберкулеза.

По происхождению все противотуберкулезные средства подразделяют на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

●Противотуберкулезные средства — антибиотики:

—аминогликозиды: стрептомицина сульфат♠; канамицин; амикацин;

—антибиотики разных химических групп: рифампицин; виомицин (флоримицина сульфат♠); циклосерин; капреомицин.

●Синтетические противотуберкулезные средства:

—производные гидразида изоникотиновой кислоты: изониазид; фтивазид;

—производные парааминосалициловой кислоты: ПАСК♠ (натрия парааминосалицилат♠); бепаск♠;

—производные тиоамида изоникотиновой кислоты: этионамид; протионамид;

—производные разных химических групп: этамбутол; пиразинамид; тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности выделяют 2 группы противотуберкулезных средств.

●Препараты I ряда (основные антибактериальные): изониазид и его производные; рифампицин; стрептомицин; этамбутол; ПАСК.

●Препараты II ряда (резервные): циклосерин; канамицин; этионамид; протионамид; пиразинамид; тиоацетазон; флоримицина сульфат.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении к ним довольно быстро развивается устойчивость возбудителя туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по влиянию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, выработавшие устойчивость к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) — основной препарат производных изоникотиновой кислоты (рис. 37.26). Препарат ингибирует синтез миколиевых кислот, являющихся необходимым компонентом клеточной стенки микобактерии. Изонизид — пролекарство, в активную форму его переводит каталаза-пероксида микобактерии. Активированный изониазид ковалентно сязывается с переносчиком миколевых при синтезе микробной стенки. Избирательность действия препарата в отношении

не обладает химиотерапевтической активностью. Скорость ацетилирования обусловлена генетическими особенностями организма. У «быстрых ацетиляторов» средний период полуэлиминации изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» — 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Метаболиты изониазида выводятся преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально, при необходимости применяют внутривенно и внутримышечно.

Среди побочных эффектов наиболее характерны симптомы со стороны периферической и центральной нервной системы. Невриты возникают у 10–20% пациентов, особенно у «медленных ацетиляторов». Возникновение периферической нейропатии связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата и увеличением его выведения. В этой связи при лечении изониазидом целесообразно назначать пиридоксин для ликвидации дефицита пиридоксальфосфата. На фоне лечения изониазидом могут возникать признаки токсического действия на головной мозг — потеря памяти, психозы, судороги (не исключено, что причиной также может быть дефицит пиридоксальфосфата).

Один из наиболее частых побочных эффектов изониазида — лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуют прием витаминов В1 и В6, а также глутаминовой кислоты.

Изониазид противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относят также

фтивазид, опиниазид (салюзид растворимый♠), метазид.

Рифампицин (рифампин♠, бенемицин♠) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром

Этамбутол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Внутрь его назначают в комбинации с рифампицином или изониазидом. Наиболее серьезный побочный эффект этамбутола — ретробульбарный неврит, приводящий к снижению остроты зрения и потере чувствительности к красно-зеленой части спектра.

Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически. По химической структуре представляет собой D-4-амино- 3-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. раздел «Антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки»). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия — угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ, выводится почками. Препарат применяют внутрь.

Среди побочных эффектов, характерных для циклосерина, наиболее часто возникают расстройства ЦНС, дезориентация, головная боль, депрессия, психозы. Эти симптомы наиболее выражены в течение первых 2 нед приема препарата. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны нервной системы назначают пиридоксин.

Виомицин (флоримицина сульфат♠) — антибиотик, продукт жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Виомицин относят к числу «резервных» препаратов при лечении различных форм и локализаций туберкулеза, вводят внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками из группы аминогликозидов.

Этионамид — производное изоникотиновой кислоты, близкое по структуре к изониазиду (см. рис. 37.27). Механизм действия, так же как у изониазида связан с нарушением синтеза миколевых кислот. Для этионамида характерно бактериостатическое действие. При комбинировании с другими противотуберкулезными средствами задерживает развитие устойчивости к противотуберкулезной терапии.

Этионамид хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, способнен также проникать в инкапсулированные образования

иполости. Метаболизируется в печени, выводится из организма почками. Этионамид вызывает желудочно-кишечные расстройства, нарушения функций печени, сонливость, редко галлюцинации.

Пиразинамид — синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. Пиразинамид превращается в активную форму — пиразиноевую кислоту — бактериальным ферментом пиразинамидазой. Пиразиноевая кислота нарушает целостность и траспортные функции клеточной стенки микобактерии. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость при монотерапии к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани

ибиологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками. При применении препарата часто возникают диспепсические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин) — синтетические антибактериальные средства, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. раздел «Синтетические антибактериальные средства»). Препараты применяют в комплексной те-

рапии туберкулеза.

Пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК♠) применяют в виде натри-

евой или кальциевой соли. Препарат оказывает туберкулостатическое действие. В основе туберкулостатического действия ПАСК♠ лежит анта-

гонизм с пара-аминобензойной кислотой — фактором роста микобактерий, что приводит к угнетению синтеза фолатов. ПАСК♠ действует только

на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения. ПАСК♠ по активности уступает изониазиду и аминогликозидам, по-

этому комбинируется с более активными противотуберкулезными средствами. Комбинированная терапия замедляет развитие лекарственной устойчивости и усиливает эффективность лечения. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую олобочку ЖКТ. Метаболизируется в печени

ичастично в ЖКТ, экскретируется с мочой.

ПАСК♠ применяют при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии. Наиболее часто побочные эффекты ПАСК♠ проявляются диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.

Тиоацетазон (тибон♠) — синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и воз-

будителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза.

Капреомицин — пептидный антибиотик, выделенный из Streptomyces capreolus. Содержит в качестве одной из аминокислот в молекуле остаток пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК), использующейся и как самостоятельное противотуберкулезное средство. Применяют при лечении резистентных штаммов микобактерии. Капреомицин нефро- и ототоксичен. Возможно развитие тиннитов (звенящие шумы в ушах), вестибулярных расстройств, глухоты.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Макролиды:

а) обладают широким спектром действия; б) характеризуются преимущественным действием на грамположи-

тельные бактерии; в) эффективны в отношении легионелл;

г) эффективны в отношении сальмонелл, шигелл.

2.К биосинтетическим пенициллинам чувствительны: а) микоплазмы; б) бледная трепонема;

в) возбудители газовой гангрены и столбняка; г) стафилококки, продуцирующие пенициллиназу; д) сибиреязвенная палочка.

3.Аминогликозиды:

а) обладают широким спектром действия; б) характеризуются преимущественным действием на грамположи-

тельные бактерии; в) эффективны в отношении возбудителей туляремии;

г) эффективны в отношении синегнойной палочки; д) нарушают нервно-мышечную передачу.

4.Обладает широким спектром действия, эффективен в отношении синегнойной палочки, бактероидов, клостридий; нарушает синтез клеточной стенки; разрушается дипептидазой почечных канальцев,