3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

(УДФ-NAG) с фосфоэнолпируватом (ФЭП), угнетают синтез УДФ-N- ацетилмурамовой кислоты (УДФ-NAM), ингибируя таким образом начальный этап образования мономеров пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин — структурный аналог ФЭП, угнетает бактериальную N-ацетил-глюкозамино-3-o-энолпирувил-трансферазу (также известную как MurA) путем ковалентной модификации активного участка фермента. Фосфомицин не оказывает заметного влияния на энолазу, пируваткиназу или карбоксикиназу человека и является относительно нетоксичным ЛС. Препарат поступает в клетку с помощью транспортеров глицерофосфата или глюкозо-6-фосфата, которые обычно используются бактериями для захвата этих питательных веществ из окружающей среды.

Фосфомицин — антибактериальное средство широкого спектра действия, оказывающее бактерицидное действие. Эффективен в отношении большинства грамположительных (энтерококки, стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных возбудителей (кишечная палочка, штаммы Citrobacter, Enterobacter, Serratia, клебсиелла, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris). Фосфомицин особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей, поскольку он выделяется с мочой в неизмененном виде. Однократный пероральный прием 3 г препарата оказался одинаково эффективным, как и многократный прием других ЛВ в лечении инфекций мочевыводящих путей. Как правило, фосфомицин менее эффективен в отношении грамположительных бактерий, так как у них обычно отсутствуют селективные переносчики глицерофосфата и глюкозо-6-фосфата.

Препарат применяют внутрь (1 раз в сутки) и парентерально (внутривенно каждые 6–8 ч, внутримышечно 2 раза в сутки) при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, вызываемых чувствительными микроорганизмами (цистит, уретрит, профилактика и лечение инфекции при хирургических вмешательствах и трансуретральных диагностических исследованиях). Фосфомицин можно назначать беременным (фтoрхинолоны противопоказаны).

Побочные эффекты фосфомицина встречаются редко, у 1–10% больных развиваются головная боль, диарея или тошнота. Действие препарата может усилиться при совместном введении с антацидами или солями кальция. Отмечается снижение всасывания препарата при совместном введении со средствами, повышающими перистальтику, такими, как метоклопрамид.

Фосмидомицин , другой аналог ФЭП, обладает таким же механизмом действия, как и фосфомицин. Резистентность, как правило, обеспечи-

вается за счет мутации переносчиков глицерофосфата или глюкозо-6- фосфата. Один из устойчивых штаммов E. coli, по-видимому, содержит белок, который активно выводит фосмидомицин из клетки. В нашей стране препарат не применяется.

37.1.3. Циклосерин

Циклосерин — структурный аналог D-аланина, средство второго ряда при лечении инфекции туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, а также при инфекциях мочевыводящих путей. Циклосерин угнетает как аланин-рацемазу, превращающую L-Ала в D-Ала, так

иD-Ала-D-Ала синтетазу, объединяющую две молекулы D-Ала. Циклосерин — необратимый ингибитор этих ферментов. Устойчивость к циклосерину развивается быстро с помощью нескольких механизмов — за счет гиперэкспрессии аланин-рацемазы и мутации в системе поглощения аланина. Как и многие небольшие молекулы, в том числе и фосфомицин, циклосерин выделяется с мочой. Побочные эффекты включают судороги, неврологические синдромы, в том числе периферическую невропатию

ипсихоз. Алкоголь, изониазид и этионамид потенцируют токсичность циклосерина; пиридоксин может уменьшить симптомы периферической нейропатии, вызванной циклосерином. Циклосерин угнетает печеночный метаболизм фенитоина.

37.1.4. Бацитрацин

Бацитрацин впервые выявлен из штаммов Bacillus subtilis. Бацитрацин — пептидный антибиотик, нарушающий дефосфорилирование (восстановление активности) бактопренола пирофосфата. Липидный переносчик теряет свою транспортную функцию, что приводит к угнетению последующих циклов транслокации муреинового мономера. Таким образом бацитрацин нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки. Для взаимодействия бацитрацина с бактопренолом требуется двухвалентный ион металла, как правило, Zn2+ или Mg2+. Следовательно, средства, образующие хелатные комплексы с металлами, могут нарушать активность бацитрацина. Препарат обладает преимущественным действием на грамположительную флору. Из-за своего значительного токсического действия на почки, костный мозг и нервно-мышечную передачу препарат используют только местно. Бацитрацин в сочетании с неомицином (банеоцин♠) применяют при поверхностных кожных (профилактика ин- фекционно-воспалительных заболеваний при незначительных порезах,

царапинах и ожогах, лечение эпидермальной пиодермии) или офтальмологических инфекциях; при наружном отите. Бацитрацин не всасывается при пероральном введении, накапливается в просвете кишечника и поэтому принимается внутрь для лечения колита, вызванного Clostridium di cile, или для эрадикации ванкомицин-резистентных энтерококков (ВРЭ) в ЖКТ.

37.1.5. Гликопептидные антибиотики

Ванкомицин и тейкопланин обладают бактерицидной активностью в отношении грамположительных палочек и кокков. Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к действию этих препаратов, так как они вследствие значительного размера молекулы не проникают через липополисахаридную мембрану. Механизм действия ванкомицина обусловлен нарушением синтеза клеточной стенки за счет взаимодействия с D-Ala-D-Ala концевой частью муреинового мономера, что препятствует добавлению нового блока муреина к растущей полимерной цепи (считают, что связывание с D-Ala-D-Ala нарушает транспорт мономеров муреина через плазматическую мембрану). Кроме того, блокада указанных аминокислот препятствует транспептидации пептидогликана.

Ванкомицин назначают при тяжелых стафилококковых и стрептококковых инфекциях в случаях неэффективности и непереносимости пенициллинов, цефалоспоринов и других антибиотиков. Внутривенно вводимый ванкомицин — наиболее широко применяемый препарат для лечения сепсиса и эндокардита, вызванных метициллин-резистент- ным Staphylococcus aureus (MRSA). Перорально вводимый ванкомицин плохо всасывается, поэтому используется для лечения инфекций ЖКТ, обусловленных C. di cile (возбудитель псевдомембранозного колита). Продолжительность действия препарата составляет 6 ч. Ванкомицин повышает эффективность аминогликозидов, комбинация этих антибиотиков показана при энтерококковом эндокардите. Побочные эффекты: обратимое нарушение функции почек, ототоксическое действие, обратимые лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко — агранулоцитоз, аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром Стивенса–Джонсона, васкулит), местные реакции (тромбофлебит, боль и жжение в месте введения, некроз тканей в месте введения); вследствие высвобождения гистамина — снижение АД, головокружение, тахикардия, бронхоспазм, лихорадка, кожная сыпь, синдром «красного человека» (гиперемия кожи лица и шеи).

Тейкопланин (таргоцид♠, таваник♠) в отличие от ванкомицина:

●значительно реже вызывает нарушение функции почек;

●более активен в отношении метициллин-резистентных Staphylococcus aureus (MRSA) и энтерококков;

●более длительное действие (назначают 1–2 раза в сутки);

●реже вызывает побочные эффекты.

37.2. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ БЕЛКОВ

Синтез белков в бактериальной клетке антибиотики этой группы нарушают на этапе трансляции. Трансляция включает 3 этапа (рис. 37.8):

●инициацию;

●элонгацию;

●терминацию.

Во время инициации компоненты системы трансляции собираются вместе. мРНК связывается с 30S субъединицей бактериальной рибосомы и молекулой тРНК, несущей формилированный метионин (фMeт). фMeт — инициирующая аминокислота у прокариот. Молекула тРНКформилированный метионин (фMeт-тРНК) присоединяется к стартовому кодону АУГ матричной РНК. Затем 50S субъединица соединяется

с30S субъединицей с образованием полной 70S рибосомы. В этот момент фMeт-тРНК занимает Р- (пептидильный) участок 70S субъединицы рибосомы. А- (аминоацильный) участок остается свободным до наступления следующей стадии.

Элонгация включает добавление аминокислот к карбоксильному концу растущей полипептидной цепи по мере перемещения рибосомы от 5’- к 3’-концу транслирующейся мРНК. Молекулы тРНК, несущие специфические аминокислоты (аминоацил-тРНК), занимают рибосомный А-участок и образуют пары с комплементарными кодонами на мРНК. Пептидилтрансфераза катализирует образование пептидной связи между фMeт и следующей (второй) аминокислотой. Пептидная связь соединяет фMeт со второй аминокислотой, которая, в свою очередь, связана

стРНК в А-участке (т.е. тРНК в А-участке «принимает» фMeт). Этот процесс называется транспептидацией. После образования пептидной связи рибосома продвигается на три нуклеотида к 3’-концу мРНК. В ходе этого процесса тРНК, первоначально связанная с фMeт, освобождает Р-участок, а тРНК, связанная с двумя аминокислотами, перемещается из А-участка на освободившийся Р-участок. Фермент транслоказа перемещает мРНК относительно рибосомы. А-участок становится вновь сво-

бодным, и растущий пептид появляется из выходного туннеля рибосомы. Этот процесс известен как транслокация. Таким образом, удлинение полипептидной цепи происходит в результате повторения многократных циклов связывания аминоацил-тРНК с А-участком, образования пептидной связи и транслокации.

Во время терминации белки, называемые факторами терминации (ри- лизинг-факторами), «узнают» терминаторный кодон (стоп-кодон; УАА, УАГ, УГА) в А-участке и активируют освобождение вновь синтезированного белка и диссоциацию комплекса рибосома-мРНК.

К антибиотикам, нарушающим синтез белка рибосомами, относят:

●макролиды;

●аминогликозиды;

●тетрациклины;

●хлорамфеникол;

●линкозамиды.

37.2.1. Макролиды и близкие к ним антибиотики

Макролиды — класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактоном кольце (табл. 37.6).

Таблица 37.6. Классификация макролидов

Макролиды — бактериостатические антибиотики, блокирующие синтез белка на этапе транслокации, взаимодействуют с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Макролиды нарушают процесс перемещения образованного пептида из А участка в P участок за счет связывания со специфическим лигандом в рибосомном тоннеле, из которого выходят образующиеся пептиды.

В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, β-гемолитический стрептококк группы А, возбудители коклюша и дифтерии. Эффективны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков), грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), гемофильной палочки, боррелий, бледной трепонемы, Helicobacter pylori. Хорошо проникают внутрь клеток и активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, уреаплазм

имикоплазм). Макролиды — наименее токсичные для макроорганизма антибиотики и одни из самых безопасных групп антимикробных средств.

Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина, поэтому их можно использовать при наличии аллергических реакций на пенициллины.

Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, для эрадикации H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при остеомиелите, для профилактики и лечения инфекций, обусловленных Mycobacterium avium (кларитромицин, азитромицин), а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины). В M. avium, как представляется, активность антибиотиков может быть связана с ингибированием белкового синтеза органелл микроорганизмов.

Эффективность макролидов зависит от рН среды: при снижении рН в очаге воспаления увеличивается ионизация, и препараты инактивируются. Оптимальный эффект наблюдается при рН >5.

Применение макролидов осложняется проблемой резистентности, которая, как правило, кодирована плазмидой. Один из механизмов устойчивости — образование эстераз, гидролизующих макролиды (данный тип резистентности характерен для энтерококков). Хромосомная мутация, приводящая к изменению рибосомного места связывания, представляет второй механизм резистентности. Некоторые бактерии уменьшают проницаемость своих мембран для макролидов или (чаще) вызывают активное выведение препаратов из микробной клетки (эффлюкс). Выработка метилазы объясняет подавляющее большинство случаев резистентности к макролидам у грамположительных организмов. Метилаза изменяет рибосомное место связывания макролидов. Конститутивная продукция метилазы обусловливает резистентность к структурно не связанным, но аналогичным по механизму действия соединениям, таким как клиндамицин

истрептограмин B.

сываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов; создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно: рокситромицин назначают внутрь 1–2 раза в сутки, кларитромицин — внутрь и внутривенно каждые 12 ч. Кларитромицин используют для терапии и профилактики оппортунистических инфекций при ВИЧ, вызванных атипичными микобактериями Mycobacterium avium, для эрадикации Helicobacter pylori. Более эффективен в отношении легионелл и внутриклеточных возбудителей (хламидий, легионелл, микоплазм).

Азитромицин (сумамед♠) — полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроциклическом кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина менее эффективен в отношении стафилококков и более эффективен в отношении гемофильной палочки, энтеробактерий, легионелл, токсоплазм. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t½ — до 35–55 ч, что дает возможность назначать препарат 1 раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин — природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Препараты переносятся лучше, чем эритромицин, реже вызывают нарушения со стороны ЖКТ. Спирамицин назначают 2–3 раза в сутки, джозамицин и мидекамицин — каждые 8 ч. Спирамицин назначают для лечения периодонтальных инфекций и гингивитов, как средство первого ряда при токсоплазмозе, в том числе у беременных. Мидекамицина ацетат — полусинтетический антибиотик, пролекарство с улучшенной фармакокинетикой: лучше всасывается из ЖКТ, создает более высокие концентрации в тканях.

Несмотря на то, что макролиды — наиболее безопасные антибиотики, для них характерны следующие побочные эффекты:

●аллергические реакции;

●диспепсические расстройства (тошнота, тяжесть в эпигастрии);

●холестатический гепатит, повышение уровня трансаминаз в плазме;

●нарушение слуха.

37.2.2. Кетолиды

Телитромицин — полусинтетическое производное эритромицина, 14-членный макролид, у которого к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа. Телитромицин, более известный как кетолид, чем макролид, имеет сходный с макролидами механизм