3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 783

лиферации клетки, активации макрофагов, повышению цитотоксичности лимфоцитов. Антивирусный механизм действия связан с активацией фермента, ингибирующего трансляцию вирусного РНК.

ИФН оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действия. Препараты ИФН-α применяют для лечения гепатита В и С, папилломавирусной инфекции, ВИЧ-инфекции, саркомы Капоши, лейкемии, меланомы. Препараты ИНФ-β в качестве иммуномодулятора применяют при рассеянном склерозе. ИФН-γ (ингарон♠) используют для лечения хронического гранулематоза. Кроме того, препараты ИФН эффективны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально); простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях; опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (вводят интраназально в форме капель).

Препараты ИФН вызывают сходные побочные эффекты: гриппоподобный синдром; изменения со стороны ЦНС (головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессию, бессонницу, парестезии, тремор); потерю аппетита, тошноту. Возможны также протеинурия; преходящая лейкопения; проявление симптомов сердечной недостаточности; сыпь; зуд, алопеция; временная импотенция, носовые кровотечения.

35.2.2. Интерлейкины

Алдеслейкин — рекомбинантный аналог эндогенного ИЛ-2, обладающий иммунорегуляторными и противоопухолевыми свойствами. Алдеслейкин связывает и активирует рецепторы к ИЛ-2, приводя к повышению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов и ИЛ-2- зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию ИФН-γ, ФНО, ИЛ-1. Препарат применяют при раке почек.

Беталейкин♠ — человеческий рекомбинантный ИЛ-1β. Применяется при лейкопении, обусловленной применением цитостатиков или воздействием ионизирующего излучения. Стимулирует выработку колониестимулирующих факторов, усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток различных ростков кроветворения. Оказывает также иммуностимулирующее действие (увеличивает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов). Среди побочных действий наиболее частые — озноб, головная боль, гипертермия.

Опрелвекин — рекомбинантный ИЛ-11, или тромбопоэтический фактор роста, который непосредственно стимулирует пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов, а также индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Применяется после миелосупрессивной химиотерапии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, которые имеют высокий риск развития тяжелой тромбоцитопении. К побочным действиям относят астению, озноб, абдоминальную боль, анорексию, запор, диспепсию, экхимозы, миалгию, оссалгию, нервозность, алопецию.

35.2.3. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги

Тималин♠ и Т-активин♠ представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Это препараты первого поколения из данной группы. Они восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз

ипродукцию лимфокинов. Препараты используют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета, однако эффективность и необходимость применения таких препаратов в клинических исследованиях не доказана. При использовании

препаратов могут возникать аллергические реакции.

Миелопид♠ получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). При иммунодефицитных состояниях миелопид♠ восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток

испособствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В- и Т-клеток. В его состав входят 6 миелопептидов, каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, миелопептид-1 усиливает активность Т-хелперов, миелопептид-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Препарат применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты — головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 785

Иммунофан♠ представляет собой синтетическое производное тимопоэтина — гексапептид (аргинил-аспарагил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действиями и вызывает инактивацию свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов. Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, снижает продукцию ФНО, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и Ig. Применяют при лечении иммунодефицитных состояний. Иммунофан♠ в отличие от тималина♠ и Т-активина♠ способен не только оказывать иммуностимулирующее влияние на все звенья системы иммунитета, но и обеспечивать детоксицирующий, гепатопротективный и антиоксидантный эффекты. Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид♠ и иммунофан♠ противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

35.2.4. Синтетические препараты

Левамизол — производное имидазола, левосторонний изомер тетрамизола, благодаря чему и получил свое название. Используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов, увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами, что способствует синтезу Ig. В некоторых странах препарат был отозван с рынков в связи с риском серьезных побочных эффектов и наличием более эффективных лекарств замены.

Азоксимера бромид (полиоксидоний♠) — макромолекулярное соединение с высокой иммуномодулирующей активностью. Препарат обладает не только иммуностимулирующим, но и детоксицирующим действием, кроме того увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний♠ активирует все факторы естественной резистентности — клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях. Применяется для лечения и профилактики заболеваний, связанных с поражением иммунной системы, при ионизирующем облучении, терапии стероидными гормонами, цитостатиками, а также после хирургических операций, травм, ожогов. Противопоказан при беременности.

35.2.5. Препараты микробного происхождения и их аналоги

Бронхомунал♠ — комбинированный иммуномодулирующий препарат бактериального происхождения. Представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis). Стимулирует как местный клеточный и гуморальный иммунный ответ в слизистой оболочке дыхательных путей, так и системный иммунный ответ. Препарат стимулирует активность альвеолярных макрофагов, повышает число и активность Т-лимфоцитов, активизирует периферические моноциты, повышает концентрацию секреторного IgA на слизистых оболочках дыхательных путей

ипищеварительного тракта, стимулирует продукцию защитных адгезивных молекул, снижает концентрацию антител IgE в крови, увеличивает также выработку цитокинов (ИФН-γ, ФНО, ИЛ-2). Применяют при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит,

трахеит, пневмония), отите, рините, синусите, фарингите, ангине и др. Рибомунил♠ — это рибосомально-протеогликановый комплекс из че-

тырех наиболее распространенных возбудителей инфекций носоглотки и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный

игуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический

иммунитет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспецифической резистентности. Рибомунил♠ применяют при тех же состояниях, что и бронхомунал♠.

Продигиозан♠ —высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Bac. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета — ИФН, лизоцима, комплемента, особенно при местном назначении в ингаляциях. Активирует функцию коры надпочечников. В качестве монотерапии препарат не применяют, используют при комплексном лечении вялозаживающих трофических язв, для ускорения развития грануляций, устранения отечности тканей после хирургических

воспалительное действия, стимулирует костномозговое кроветворение, в результате чего увеличивается число лейкоцитов, повышается неспецифическая резистентность. Кроме того, препарат стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и хемотаксис гранулоцитов, способствует высвобождению цитокинов, увеличивает продукцию ИЛ-1 макрофагами, ускоряет трансформацию B-лимфоцитов в плазматические клетки, усиливает антителообразование и T-хелперную активность. Препарат эхинацеи применяют для профилактики простудных заболеваний и гриппа; при ослаблении функционального состояния иммунной системы, вызванном различными факторами (воздействие ионизирующей радиации, ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических препаратов; длительная терапия антибиотиками). Препарат противопоказан при туберкулезе, лейкозах, коллагенозах, рассеянном склерозе. Схожими свойствами обладает препарат эстифан♠ (сухой экстракт из эхинацеи пурпурной).

Галавит♠ (аминодигидрофталазиндион натрия) — синтетическое низкомолекулярное ЛС, обладает иммуномодулирующей, антиоксидантной

ипротивовоспалительной активностью. Галавит♠ действует на моноци- тарно-макрофагальное звено иммунитета, стимулирует бактерицидную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливает фагоцитоз, повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, повышает синтез антител и ИФН. Самостоятельно не применяется, входит в состав комплексного лечения бактериальных

ивирусных инфекций. Противопоказан при беременности и лактации. Эрбисол♠ — это комплекс низкомолекулярных пептидов, обладающий

иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим и адаптогенным действиями. Основной иммуномодулирующий эффект препарата проявляется через действие на макрофагальное звено. Кроме того, эрбисол♠ стимулирует синтез ИФН, ИЛ-2, а также ФНО. Препарат применяют в комплексном лечении сахарного диабета, эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, гепатита различного генеза, заболеваний органов дыхательной системы, синдрома хронической усталости, онкологических заболеваний.

Талидомид♠ появился на рынке лекарственных средств в 1956 г. в качестве седативного средства, не относящегося к производным барбитуратов. Вначале препарат пользовался огромным успехом и даже был прозван «чудодейственным лекарством», которое обеспечивало безопасный и крепкий сон и использовалось для лечения утренней тошноты у беременных женщин. Позже, в 1961 г., он был отозван с мирового рынка из-за его катастрофического тератогенного эффекта при использовании во время беременности. Тем не менее в настоящее время этот препарат активно ис-

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 789

пользуют в клинических испытаниях для различных болезней. Действие талидомида♠ и его аналога леналидомида было пересмотрено в связи с обнаружением противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов. Основной механизм действия препарата связан с его избирательным угнетением активности фактора некроза опухолей -α (ФНО-α), кроме того, отмечается снижение фагоцитоза нейтрофилов и повышение экспрессии ИЛ-10. Данные свойства обусловливают использование талидомида♠ в клинических испытаниях для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, болезнь Крона, СПИД, различные виды опухолей (солидный рак толстой кишки, почечно-клеточная карцинома, меланома и рак предстательной железы). В настоящее время это ЛС уже используют в лечении множественной миеломы и лепры. Побочные эффекты талидомида♠ весьма обширны, среди которых самый важный — тератогенез. Другие побочные эффекты талидомида♠ включают периферическую нейропатию, запоры, сыпь, общую слабость, гипотиреоз, и повышенный риск тромбоза глубоких вен. Выпускается талидомид♠ в виде капсул.

35.3. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Аллергия (от греч. allos — иной, ergon — действие) — это состояние измененной реактивности организма, проявляющееся в виде повышения его чувствительности к повторным воздействиям определенных веществ. Аллергия представляет собой реакцию гиперчувствительности 1-го типа (немедленного типа). Главная отличительная особенность аллергической реакции — вовлечение в иммунный ответ иммуноглобулинов Е (IgE). Инородные вещества, провоцирующие образование IgE, называют аллергенами. Среди них наиболее распространены домашняя пыль, шерсть животных, пыльца, ЛВ, плесень и др. Большинство этих веществ низкомолекулярные

ине обладают собственной иммуногенностью (гаптены), однако при взаимодействии с белками-носителями эти комплексы способны активировать Т-хелперы. Распознавание аллергена (см. раздел «Иммуносупрессоры»), попавшего в организм человека, осуществляют АПК. После распознавания Т-лимфоцитами комплекса аллерген–МНС происходит активация В-лимфоцитов, которые начинают синтезировать IgE (рис. 35.3).

IgE в комплексе с аллергеном связываются с Fcε-рецепторами (преи-

мущественно FcεR1) на поверхности тучных клеток, что вызывает активацию синтеза цГМФ и увеличение концентрации Са2+ в цитоплазме тучных клеток. Это сопровождается высвобождением гистамина из гранул клетки

исинтезом медиаторов — лейкотриенов ЛТС4 и ЛТD4, ПгD2, фактора ак-

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 791

хифенадин (фенкарол♠);

хлоропирамин (супрастин♠);

прометазин (пипольфен♠);

клемастин (тавегил♠).

—второе поколение:

цетиризин (зиртек♠);

лоратадин (кларитин♠);

дезлоратадин (эриус♠).

●Стабилизаторы мембран тучных клеток:

—кромоглициевая кислота (интал♠);

—недокромил натрия (тайлед♠);

—кетотифен.

●Ингибиторы лейкотриенов:

—блокаторы ЦисЛТ1-рецепторов:

монтелукаст;

зафирлукаст;

—ингибиторы липооксигеназы:

зилеутон .

●Анти-IgE моноклональные антитела:

—омализумаб.

●Глюкокортикоиды.

●Симптоматические противоаллергические средства.

Гистамин — биогенный амин, медиатор широкого спектра клеточных реакций, в том числе аллергических и воспалительных, принимает участие в синаптической передаче и регуляции секреции желудочного сока. Гистамин, простагландины, цитокины и оксид азота относят к аутакоидам (от греч. autos — сам, acos — лекарство) — короткодействующим биологически активным веществам, действующим рядом с местом их синтеза. Гистамин синтезируется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина и хранится в гранулах тучных клеток и базофилов, энтерохромафинных клетках желудка, нейронах, эпидермисе. Гистамин содержится в яде некоторых насекомых и змей и при попадании в организм вызывает характерные реакции. ЛВ и химические соединения (тубокурарин, морфин, полимиксин, вещество 48/80) способны провоцировать высвобождение гистамина (либераторы гистамина).

Гистамин — лиганд специфических ассоциированных G-белком гистаминовых рецепторов Н1–4. При этом Н1-рецепторы связаны с Gq-белком и локализованы преимущественно в гладкой мускулатуре бронхов и кишечника. При возбуждении Н1-рецепторов активируется фосфолипаза С, расщепляющая фосфатидилинолдифосфат мембраны с образованием вто-

ричных мессенджеров инозитолтрифосфата и диацилглицерола, что приводит к увеличению содержания Са2+ внутри клетки и сокращению мышц. Н2-рецепторы связаны с Gs-белком и находятся на париетальных клетках желудка, при их стимуляции увеличивается уровень цАМФ в клетке

иповышается секреция протонов. Н3-рецепторы связаны с Gi-белком

ив основном находятся в ЦНС, где экспрессированы и другие типы гиста-

миновых рецепторов, при этом H1- и H2-рецепторы расположены на постсинаптической мембране, а H3-рецепторы — преимущественно на пресинаптической. Н4-рецепторы также связаны Gi-белком и обнаруживаются в ЖКТ, печени, легких, селезенке, тимусе, лейкоцитах и костном мозге.

Эффекты гистамина:

●вызывает спазм гладких мышц;

●оказывает положительный ино- и хронотропный эффекты;

●расширяет кровеносные сосуды, способствуя высвобождению эндотелиальными клетками оксида азота;

●снижает АД;

●увеличивает проницаемость капилляров, вследствие чего появляются чувство жара и головная боль, а также так называемый тройной эффект на коже — отечность, покраснение и местное повышение температуры;

●действие гистамина на дыхательную систему проявляется стимуляцией секреции экзокринных желез дыхательных путей и бронхоспазмом;

●действие на ЖКТ сопровождается повышением перистальтики и секреции желудочного сока;

●при воздействии на чувствительные нервные окончания гистамин вызывает зуд или боль (например, зуд при крапивнице и боль при укусе пчелы).

35.3.1. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (антигистаминные средства)

Антигистаминные средства — ЛС, являющиеся конкурентными антагонистами гистамина, способные предотвращать и устранять эффекты гистамина. Эти ЛС принято делить на препараты первого и второго поколений, отличающиеся друг от друга способностью вызывать седативный эффект. Препараты первого поколения помимо седативного эффекта также способны оказывать холино- и α-адреноблокирующее действия. Блокаторы H1-рецепторов второго поколения действуют более селективно и практически не обладают седативным действием, так как не проникают через ГЭБ.