3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

При приеме внутрь ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка или тонкого кишечника, максимальную концентрацию препарата в плазме крови отмечают через 1–2 ч после приема. Препарат проникает через ГЭБ. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500–1500 мг/сут) используют для жаропонижающего и непродолжительного анальгетического действия; высокие дозы (обычно более 3000 мг/сут) могут оказывать противовоспалительный эффект, малые дозы (80–325 мг/сут) — антиагрегантный эффект. При терапевтических дозах период полуэлиминации составляет 3 ч, однако в высоких высоких дозах кинетика препарата меняется, и t½ значительно увеличивается — до 15 ч.

Побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты в основном определяются нарушением синтеза Пг ферментом ЦОГ-1. Угнетение ЦОГ-1 приводит к снижению продукции ПгЕ2 и ПгI2 в желудке. В результате этого продукция соляной кислоты повышается, а бикарбонатов и слизи снижается, что приводит к уменьшению защиты клеток слизистой оболочки. В результате этого под действием соляной кислоты возможно изъязвление слизистой оболочки, а учитывая снижение агрегационной способности тромбоцитов, — и желудочное кровотечение. Применение аспирина♠ в таблетках, покрытых оболочкой, или прием лекарства с щелочным раствором (например, с молоком) лишь незначительно уменьшает риск возникновения данного побочного действия. Для его предотвращения используют синтетический аналог Пг — мизопростол или ингибитор протоновой помпы — омепразол.

Снижение агрегации тромбоцитов увеличивает риск геморрагических осложнений, что проявляется при лабораторном исследовании повышением времени кровотечения в течение нескольких дней после завершения приема препарата (этот фактор необходимо учитывать при хирургических вмешательствах).

Втерапевтических дозах аспирин♠ увеличивает альвеолярную вентиляцию, однако в токсических дозах вызывает угнетение активности дыхательного центра, повышение уровня СО2 и, как следствие, — дыхательный

иметаболический ацидоз.

Врезультате блокирования циклооксигеназного пути метаболизм арахидоновой кислоты смещается в сторону липоксигеназного пути, что приводит к повышенной продукции лейкотриенов. Вследствие увеличения продукции лейкотриенов развивается бронхоспазм.

Применение салицилатов у детей может привести к развитию синдрома Рея. Этот чрезвычайно опасный для жизни ребенка побочный эффект характеризуется развитием жировой инфильтрации печени и быстро про-

грессирующей энцефалопатии (вследствие отека головного мозга) с возможным смертельным исходом.

Ацетилсалициловая кислота противопоказана при проявлениях гиперчувствительности; детям в возрасте до 5 лет; при дефиците глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза вследствие незначительного влияния на рН плазмы крови); при гиперацидном гастрите; риске кровотечения; нарушении функции почек; бронхиальной астме; в последнем триместре беременности и при кормлении грудью.

Ибупрофен обратимо ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладает противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действиями, при этом анальгетическая активность выражена в значительной степени. Препарат применяют при ревматоидном артрите и остеоартрите, так как он обладает способностью накапливаться в синовиальной жидкости. Для ибупрофена характерны все побочные эффекты НПВС, однако их выраженность ниже, чем у аспирина♠.

Индометацин — одно из самых эффективных противовоспалительных средств с быстрым развитием жаропонижающего действия (см. рис. 33.2). Помимо обратимого ингибирования ЦОГ, препарат ингибирует фосфолипазу А и С, а также угнетает пролиферацию нейтрофилов. Индометацин применяют при анкилозирующем спондилите, подагре, ревматических заболеваниях. Препарат обладает всеми характерными для НПВС побочными действиями, среди которых необходимо отметить выраженное ульцерогенное действие, анемию, лейкопению, головную боль, головокружение.

Диклофенак обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем индометацин, хорошо проникает в синовиальные полости (см. рис. 33.2). Препарат используют для длительного применения при лечении анкилозирующего спондилита, подагры, ревматических заболеваний. Кроме того, диклофенак применяют при послеоперационных болях, а также в офтальмологии в виде глазных капель для лечения воспалительных заболеваний глаз.

Кеторолак, как индометацин и диклофенак, производное уксусной кислоты, однако обладает выраженным анальгетическим действием, сравнимым с опиатами. Применяется при послеоперационной, зубной болях. Препарат не взаимодействует с опиатными рецепторами. Среди побочных действий необходимо отметить повышенный риск кровотечений и развитие аллергических реакций. Препарат не рекомендуется применять более 5 дней.

Мелоксикам в малых дозах оказывает селективное ингибирование ЦОГ-2 (см. рис. 33.2) Обладает длительным периодом полуэлиминации

дукции ремиссии и предотвращения дальнейшего разрушения суставов и других тканей, вовлеченных в заболевание. При постановке диагноза ревматоидного артрита рекомендовано немедленное начало терапии препаратами данной группы в комбинации с НПВС и малыми дозами ГК курсом не менее 3 мес.

Ауранофин применяют внутрь, терапевтический эффект наступает в среднем через 4–6 мес. Препарат проникает в суставы, где захватывается макрофагами, что приводит к угнетению фагоцитоза, активности лизосомальных ферментов и, как следствие, к снижению дальнейшей деструкции тканей сустава. Соли золота, к которым относят ауранофин , обладают высокой токсичностью и вызывают анемию, стоматит, энтероколит, нарушение функций почек и печени. В настоящее время препарат не зарегистрирован в РЗЛС РФ.

Метотрексат — иммуносупрессор, при лечении ревматоидного артрита используют в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоревматоидными средствами. Применяют 1 раз в неделю в дозах, намного меньших, чем для противоопухолевой терапии. Эффект наступает через 4–6 нед. Среди побочных эффектов отмечают изъязвление слизистых оболочек, тошноту, лейкоцитопению, цирроз печени.

Хлорохин при ревматоидном артрите применяют в комбинации с метотрексатом. Механизм действия обусловлен ингибированием фосфолипазы А2, стабилизацией мембраны клеток, иммуномодулирующим действием и антиоксидантной активностью. Препарат оказывает токсическое действие на ЖКТ, вызывает помутнение роговицы, повреждение сетчатки, нарушения со стороны ЦНС. Хлорохин используют также для лечения малярии.

Лефлуномид — пролекарство, превращающееся в печени в активный метаболит. Механизм действия заключается в ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы — фермента, необходимого для синтеза пиримидинов, что угнетает пролиферацию лимфоцитов. Терапевтический эффект заключается не только в противовоспалительном и анальгетическом действиях, но и в уменьшении разрушения тканей суставов в результате угнетения активности остеокластов. Применяют при ревматоидном артрите в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Наиболее часто встречаемые побочные действия — головная боль, диарея, тошнота, снижение масы тела, аллергические реакции, алопеция. Препарат противопоказан беременным, так как обладает тератогенным действием.

Азатиоприн в качестве иммуносупрессивного агента применяют при трансплантации органов, но он также эффективен при ревматоид-

ном артрите и системной красной волчанке. В печени препарат метаболизируется в 6-меркаптопурин, который, в свою очередь, угнетает синтез нуклеиновых кислот. Азатиоприн используют для лечения ревматоидного артрита в комбинации с НПВС и низкими дозами ГК. Противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Пеницилламин — аналог аминокислоты цистеин, уменьшает разрушение костной ткани при ревматоидном артрите. При длительном применении препарата могут возникнуть нефрит и апластическая анемия. Кроме того, пеницилламин используют при отравлении солями тяжелых металлов и при цистинурии.

Сульфасалазин используют в комбинации с хлорохином и метотрексатом для лечения нетяжелых форм ревматоидного артрита. Действие наступает через 1–3 мес. Возможно развитие лейкопении.

Анакинра. ИЛ-1 и ФНО-α — провоспалительные цитокины, участвующие в патогенезе ревматоидного артрита. Секретируемые синовиальными макрофагами, они стимулируют синтез коллагеназы, разрушающей суставную ткань, повышают резорбцию костной ткани и ингибируют синтез протеогликанов. Анакинра связывается с рецептором к ИЛ-1 и тем самым предотвращает действие ИЛ-1. Препарат применяют при тяжелых формах ревматоидного артрита или при неэффективности других антиревматоидных препаратов. Во время приема препарата у больного может развиться нейтропения, поэтому требуется постоянный мониторинг пациента ввиду большого риска присоединения оппортунистической инфекции или туберкулеза. Препарат вводят подкожно 1 раз в сутки.

Этанерцепт — генно-инженерный препарат, рекомбинатный человеческий рецептор к ФНО-α. Этанерцепт связывается с цитокином ФНО-α и блокирует его действие. Препарат вводят подкожно 2 раза в неделю, применяют при средних и тяжелых формах ревматоидного артрита в качестве монотерапии и в комбинации с метотрексатом. Препарат хорошо переносится, обладает низкой токсичностью, но возможно местное воспаление в месте инъекции.

Инфликсимаб — препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител (IgG) к ФНО-α. Связываясь с цитокином, инфликсимаб препятствует его соединению со своим рецептором. Препарат применяют только в комбинации с метотрексатом при лечении ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита и болезни Крона. Вводят внутривенно капельно в течение 2 ч 1 раз в 2 недели. Местные побочные эффекты связаны с воспалением места инъекции, общие — со снижением количества клеток крови (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.У ребенка 3 лет на фоне гриппа развилась лихорадка до 39,0 °С. Какой препарат нельзя назначать в качестве жаропонижающего средства: а) аспирин; б) ибупрофен;

в) парацетамол; г) нимесулид; д) мелоксикам?

2.После многократного приема ацетилсалициловой кислоты у больного появились сильные боли в эпигастральной области. Какая из нижеперечисленных рекомендаций врача будет неэффективна для устранения ульцерогенного действия препарата:

а) заменить препарат на целекоксиб; б) запивать препарат молоком; в) прекратить прием препарата;

г) комбинировать с мизопростолом; д) комбинировать с омепразолом?

3.Больному, страдающему ревматоидным артритом, был назначен препарат из группы противомалярийных средств. Через 2 мес больной стал предъявлять жалобы на снижение зрения. После обследования у офтальмолога препарат был отменен. Определите, каким препаратом лечили больного: а) хлорохин; б) сульфасалазин; в) метотрексат;

г) пеницилламин; д) доксициклин?

4.Больному с тяжелой формой ревматоидного артрита был назначен препарат — рекомбинантный антагонист рецептора к цитокинам. После длительного приема у больного диагностирована оппортунистическая инфекция, вызванная ятрогенным иммунодефицитом. Какой препарат был назначен:

а) инфликсимаб; б) этанерцепт; в) азатиоприн; г) атропин; д) анакинра?

вой кислоты) и внутрисуставные инъекции ГК. Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуют использовать для лечения острого приступа подагры, так как она нарушает экскрецию мочевой кислоты в почках и увеличивает ее концентрацию в плазме крови.

Колхицин — специфическое средство, эффективное при воспалении, обусловленном острым приступом подагры. Колхицин проникает в лейкоциты (концентрация колхицина в лейкоцитах превышает его концентрацию в плазме крови) и нарушает взаимодействие между α- и β-тубулином. Этот белок образует микротрубочки, необходимые для перемещения компонентов клеток, вовлеченных в воспалительный процесс, — при разделении хромосом при митозе, эндоцитозе кристаллов, экзоцитозе биологически активных веществ и миграции клеток. В связи с этим препарат обладает антимитотическим действием, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов и, как следствие, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает фагоцитоз уратов. Это приводит к уменьшению выделения медиаторов воспаления.

Колхицин обладает противовоспалительным действием только при подагре и неэффективен при артритах другой этиологии.

Препарат быстро всасывается при введении внутрь, выводится преимущественно с желчью (в результате кишечно-печеночной рециркуляции), t½ составляет 1 ч. При приеме колхицина наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ — потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея. При длительном применении возможно угнетение кроветворения.

Для предотвращения острых приступов подагры необходимо снижение содержания мочевой кислоты в плазме крови. С этой целью используют средства, снижающие синтез мочевой кислоты (аллопуринол), и средства, увеличивающие выведение мочевой кислоты (урикозурические средства).

Аллопуринол — структурный аналог предшественника мочевой кислоты гипоксантина, прменяют для профилактики приступов подагры. В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантиноксидазы превращается последовательно в ксантин и мочевую кислоту. Аллопуринол благодаря структурному сходству с гипоксантином конкурентно угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает образование мочевой кислоты. При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, однако это не приводит к образованию кристаллов, так как их растворимость в плазме крови, в отличие от мочевой кислоты, достаточно высока. Препарат назначают внутрь

после еды, биодоступность составляет 50–90%. Аллопуринол в печени превращается в активный метаболит оксипуринол, который длительно циркулирует в плазме крови (t½ оксипуринола — 12–30 ч; t½ аллопуринола — 1–3 ч).

К побочным эффектам аллопуринола относят риск возникновения острого приступа подагры в первые несколько недель приема препарата, связанный с возможностью поступления мочевой кислоты в кровь из тканевых депо. Наиболее часто при приеме аллопуринола возникает аллергический дерматит, реже — диарея, сонливость, головная боль. Аллопуринол противопоказан при остром приступе подагры, печеночной и хронической почечной недостаточности, беременности и грудном вскармливании.

Фебуксостат — избирательный блокатор ксантиноксидазы, не влияющий на другие компоненты обмена пуринов/пиримидинов. Клинические испытания показали высокую эффективность препарата при гиперурикоземии, обеспечивая нормализацию этого параметра в течение 28 дней. Среди побочных эффектов фебуксостата выделяют повышение содержания ферментов печени в плазме, головокружение, миозиты, тахикардию.

Урикозурические средства — сульфинпиразон и пробенецид♠ (в настоящее время используют лишь в некоторых странах) — увеличивают выведение мочевой кислоты почками. Механизм действия этих препаратов основан на их конкуренции с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей эти соединения из дистальных отделов нефрона. В результате бо́льшее количество мочевой кислоты выводится с мочой. При этом концентрация мочевой кислоты в почечном фильтрате увеличивается, что создает риск образования кристаллов. В связи с этим при приеме урикозурических средств необходимо употреблять большое количество жидкости или принимать средства, снижающие кислотность мочи (калия цитрат).

Для препаратов этой группы характерны диспептические расстройства — тошнота, боль в животе, понос. Возможно развитие агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Бензбромарон — урикозурическое средство, блокатор ферментной системы эпителия почечных канальцев, участвующей в обмене мочевой кислоты и анионов. Действие препарата приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты в плазме крови вследствие нарушения реабсорбции мочевой кислоты. Бензбромарон обычно комбинируют с аллопуринолом.

Урикозурические средства усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, гипогликемических средств. Алкоголь, этакриновая кислота, тиазидные диуретики ослабляют действие урикозурических препаратов.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.После утренней зимней пробежки Андрей С., 45-летний учитель, ощутил острую боль в коленном суставе. При осмотре отмечена гиперемия и отечность тканей в области сустава. В биохимичеком анализе крови — повышение уровня мочевой кислоты. Какие препараты показаны для назначения этому пациенту:

а) аллопуринол; б) гидрохлоротиазид; в) ибупрофен; г) колхицин; д) анакинра?

2.Колхицин:

а) блокирует ЦОГ-2;

б) блокирует toll-рецепторы макрофагов;

в) нарушает взаимодействие α- и β-тубулина; г) используют для профилактики приступов подагры;

д) препарат выбора при артритах любой этиологии.

3.Аллопуринол:

а) структурный аналог гипоксантина; б) блокатор ЦОГ-2; в) блокатор ксантиноксидазы;

г) используют для лечения острого приступа подагры; д) используют для профилактики приступов подагры.

4.Укажите урикозурические средства: а) фуросемид; б) гидрохлоротиазид; в) аллопуринол; г) бензбромарон; д) маннитол.

5.Бензбромарон:

а) блокирует реабсорбцию мочевой кислоты; б) уменьшает образование мочевой кислоты в тканях;

в) обладает противовоспалительным действием; г) применяется в комбинации с колхицином; д) применяют в комбинации с аллопуринолом.