3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

●Средства, уменьшающие инсулинорезистентность тканей:

—бигуаниды;

—тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина).

●Средства, препятствующие всасыванию глюкозы в кишечнике (ингибиторы α-глюкозидазы).

●Средства заместительной терапии — препараты инсулина (назначают при неэффективности препаратов указанных выше групп).

Производные сульфонилмочевины — наиболее обширная группа синтетических противодиабетических средств. Выделяют два поколения (генерации) производных сульфонилмочевины:

●I поколение — карбутамид, толазамид, толбутамид хлорпропамид;

●II поколение — глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон и др. У всех производных сульфонилмочевины механизм гипогликеми-

ческого действия состоит из нескольких компонентов. Главный компонент — стимуляция выделения эндогенного инсулина β-клетками островкового аппарата. Эти вещества взаимодействуют со специфическим местом связывания (белок 140 кДа) в стенках АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы (см. рис. 31.4). В результате калиевые каналы блокируются, и мембраны β-клеток приходят в состояние деполяризации. Это приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов — ионы кальция входят в цитоплазму β-клеток и усиливают экзоцитоз эндогенного инсулина. Кроме того, производные сульфонилмочевины:

●восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе;

●увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях;

●повышают чувствительность рецепторов к инсулину;

●улучшают передачу пострецепторного сигнала.

Производные сульфонилмочевины хорошо переносятся больными, однако обладают рядом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей.

●Производные сульфонилмочевины могут повышать аппетит. Это свойство расценивают как побочное действие, поскольку антидиабетическую терапию проводят на фоне диетической коррекции.

●Производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы крови, поэтому могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с НПВС, антикоагулянтами непрямого действия и др.

●Производные сульфонилмочевины проникают через плацентарный барьер, поэтому их следует с осторожностью назначать в период беременности.

●Производные сульфонилмочевины недостаточно селективно взаимодействуют с калиевыми каналами β-клеток и могут блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангиомиоцитов (при длительном применении увеличивают смертность от заболеваний сердечнососудистой системы).

●В течение трех лет регулярного применения у некоторых больных развивается вторичная резистентность к препаратам этой группы.

В настоящее время широко применяют производные сульфонилмочевины II поколения.

Толбутамид (бутамид♠) — производное сульфонилмочевины I поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5–7 ч и длится около 12 ч. Назначают в дозе 1 г (2 таблетки по 0,5 г) 2 раза в сутки.

Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении — повышение смертности от заболеваний сердеч- но-сосудистой системы, парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.

Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.

Хлорпропамид (диабенез♠) отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24–36 ч после однократного применения), более высокой активностью (назначают по 0,25–0,5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамоподобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу; останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). Об этой особенности действия препарата следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения.

Глибенкламид (манинил♠, глиданил♠) — препарат II поколения; отличается от толбутамида и хлорпропамида более высокой (на два порядка) активностью (рис. 31.6). Назначают по 0,005–0,001 г 1–2 раза в сутки. Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума через 7–8 ч и длится до 24 ч. Помимо гипогликемического действия препарат обладает гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.

Глипизид (минидиаб♠) отличается от глибенкламида (и прочих производных сульфонилмочевины II поколения) относительно коротким периодом полувыведения (t½ — 3–4 ч), поэтому обладает менее выраженной способностью к кумуляции.

Гликвидон (глюренорм♠) — наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины. Препарат можно назначать лицам с заболеваниями печени и почек.

Рис. 31.6. Химические структуры глибенкламида и глимепирида

Гликлазид (глизид♠, диабетон♠, реклид♠) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также антиоксидантным действием. При применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатий, нефропатий, улучшается васкуляризация и питание конъюнктивы, уменьшаются признаки сосудистого стаза. Препарат показан при сахарном диабете 2-го типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.

Глимепирид (амарил♠) — новый препарат из группы производных сульфонилмочевины (см. рис. 31.6). Место связывания глимепирида с АТФзависимыми калиевыми каналами β-клеток — белок массой 65 кДа. Скорость ассоциации/диссоциации глимепирида со специфическим местом связывания выше, чем у других производных сульфонилмочевины. Это обусловливает более быстрое наступление эффекта, менее выраженный риск гипергликемии, более высокую избирательность глимепирида к калиевым каналам β-клеток по сравнению с калиевыми каналами сердца и сосудов (меньше осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы). Кроме того, глимепирид превосходит прочие производные сульфонилмочевины по продолжительности действия (назначают 1 раз в сутки). При приеме внутрь биодоступность составляет 100%; Сmax в плазме крови достигается через 2,5 ч; 99% препарата связывается с белками плазмы; объем распределения (Vd) — около 8,8 л. Препарат метаболизируется в печени, образуя карбоксилированный и гидроксилированный активные метаболиты; выводится почками и кишечником (t½ — 5–8 ч).

К «внепанкреатическим» эффектам глимепирида относят:

●антиагрегантное действие (ингибируя ЦОГ, препятствует синтезу тромбоксана в тромбоцитах);

●антиоксидантное действие (стимулирует синтез эндогенного α-токо- ферола, повышает активность каталазы, глутатионпероксидзы и супероксиддисмутазы);

●уменьшение липогенеза и гликогенеза в тканях (стимулирует глико- зил-фосфатидилинозитол-специфическую фосфолипазу С).

Побочные эффекты: гипогликемия, транзиторные нарушения зрения в начале лечения (связаны с изменением уровня глюкозы в плазме крови); возможны (крайне редко) изменения картины периферической крови и аллергические реакции.

Механизм действия меглитинидов сходен с таковым производных сульфонилмочевины. Они стимулируют инкрецию эндогенного инсулина, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток островков поджелудочной железы. Главная особенность меглитинидов по сравнению с производными сульфонилмочевины — способность восстанавливать стимулированную глюкозой фазу секреции инсулина при относительно малом влиянии на базовую секрецию. Таким образом, по мере снижения концентрации глюкозы в крови уменьшается и стимулированная меглитинидами инкреция инсулина. Это снижает до минимума риск гипогликемии, связанной с пропуском приема пищи. Наиболее выраженное стимулирующее действие меглитинидов на секрецию инсулина наблюдают в первые 15 мин после приема пищи. Это обусловливает применение «глинидов» для профилактики постпрандиальной (после приема пищи) гипергликемии. Действие их довольно избирательно, поскольку калиевые каналы β-клеток примерно в 300 раз чувствительнее к меглитинидам, чем калиевые каналы сердца и сосудов.

Натеглинид (старликс♠) — производное аминокислоты фенилаланина (рис. 31.7). При приеме внутрь быстро всасывается; биодоступность составляет около 72%. Максимальная концентрация в плазме достигается менее чем через 1 ч. Метаболизируется в печени с участием микросомальных изоферментов цитохрома Р450. В ходе гидроксилирования

образуются три активных метаболита. Выводится преимущественно с мочой (83% принятой дозы) в течение 6 ч после приема (t½ — около 1,5 ч). Натеглинид применяют внутрь непосредственно перед приемом пищи (промежуток времени между приемом препарата

Побочные эффекты: гипогликемия (тремор, потливость, тахикардия, головокружение, слабость, повышение аппетита), повышение активности печеночных ферментов в крови, диспепсия, боли в животе, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница).

Репаглинид (производное бензоевой кислоты) — аналог натеглинида. Выводится преимущественно с желчью и разрешен к применению у больных с патологией почек.

Инкретиномиметики — новая группа средств, применяемых при сахарном диабете 2-го типа, включает 2 подгруппы — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и ингибиторы дипеп- тидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Инкретины — стимуляторы инкреции эндогенного инсулина. К ним относят глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1, состоит из 30 аминокислотных остатков) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Инкретины выделяются тонким кишечником в ответ на прием пищи и потенцируют стимулированную глюкозой секрецию инсулина. Энзиматический протеолиз инкретинов осуществляется сериновой пептидазой ДПП-4 (дипептидилпептидаза-4) путем отщепления аминокислоты аланина. Рецепторы к ГПП-1 расположены в мембранах β-клеток поджелудочной железы (см. рис. 31.4). Их стимуляция приводит к активации аденилатциклазы (с последующей активацией протеинкиназы А) и фосфолипазы С (с последующей активацией протеинкиназы С). Активированные протеинкиназы блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению числа свободных ионов кальция в β-клетках, стимуляции синтеза и инкреции эндогенного инсулина. ЛВ, действующие по инкретиновому механизму, получили собирательное название «инкретиномиметики».

Эксенатид (баета♠) — агонист рецепторов ГПП-1. Его получают из слюнной железы североамериканской ящерицы GilaLizard. Препарат на 52% гомологичен глюкагоноподобному полипептиду-1. Эксенатид активирует преимущественно стимулированную глюкозой фазу секреции инсулина. По мере снижения концентрации глюкозы в крови снижается и инкреция инсулина, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии. Препарат вводят подкожно в дозе 5–10 мг, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч. Выводится путем клубочковой фильтрации, t½ составляет 2,4 ч. Суточную дозу делят на 2 приема. Обычно препарат назначают в комбинации с метформином или производными сульфонилмочевины.

Побочные эффекты: тошнота (20–30% пациентов) и рвота. Их возникновение, возможно, обусловлено стимуляцией рецепторов к ГПП-1 в мозге (area postrema) и замедлением эвакуации желудочного содержимого.

резистентность тканей, но и замедляют прогрессирование атеросклероза. Механизм действия — антагонисты PPAR-γ (γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), локализуются в ядрах клеток инсулинозависимых тканей (например, в адипоцитах) и регулируют транскрипцию ряда генов, участвующих в жировом и углеводном обмене. γ-Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR-γ), регулируют дифференцировку адипоцитов, накопление в них жирных кислот, инициацию адипогенеза, а также синтез и встраивание в мембраны GLUT-4. α-Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR-α), регулируют жировой обмен (окисление жирных кислот), а также метаболизм медиаторов воспаления — простагландинов (за счет стимуляции синтеза ЦОГ-2). Тиазолидиндионы уменьшают инсулинорезистентность тканей (антагонисты рецепторов PPAR-γ2); увеличивают количество мелких адипоцитов, более чувствительных к инсулину. Также тиазолидиндионы увеличивают количество инсулинозависимых переносчиков глюкозы GLUT-4 и уменьшают концентрацию свободных жирных кислот и глицерина, препятствующих захвату глюкозы инсулинозависимыми тканями. Замедление прогрессирования атеросклероза — следствие антагонизма тиазолидиндионов с PPAR-α. В результате ускоряется катаболизм медиаторов воспаления, уменьшается концентрация атерогенных липопротеинов и увеличивается концентрация антиатерогенных ЛПВП в плазме крови. Представители этой группы — пиоглитазон (актос♠, пиоглар♠), росиглитазон (авандия♠), троглитазон.

Пиоглитазон (актос♠, пиоглар♠, амальвия♠) при применении внутрь быстро всасывается, попадает в плазму крови через 30 мин, максимальную концентрацию в плазме регистрируют через 2 ч, высокая концентрация

вплазме крови сохраняется около 24 ч (см. рис. 31.9). Метаболизируется

впечени (при участии цитохрома Р450) с образованием двух активных метаболитов. В неизмененном виде выводится желчью, метаболиты вы-

водятся через почки (15–30%) и кишечник; t½ пиоглитазона составляет 3–7 ч, t½ метаболитов — 16–24 ч. Применяют внутрь 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины, бигуанидами, препаратами инсулина.

Побочные эффекты: гипогликемия, отеки, анемия, снижение концентраций билирубина и печеночных ферментов.

Препятствует всасыванию глюкозы в кишечнике акарбоза (глюкобай♠) — олигосахарид (тетрасахарид), получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensis путем ферментации (рис. 31.10). Акарбоза — обратимый ингибитор панкреатической α-амилазы и кишечной мембранносвязанной α-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды

не расщепляются до дисахаридов (угнетение α-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение α-глюкозидазы). Таким образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную (после приема пищи) гипергликемию. Применяют чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами.

Рис. 31.10. Химическая структура акарбозы

Побочные эффекты: метеоризм (у 20–30% пациентов), понос (у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что оставшиеся в тонкой кишке углеводы ферментируются микрофлорой с выделением газа.

Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания.

В комплексном лечении сахарного диабета 2-го типа (чаще всего при легком течении) можно использовать фитотерапевтические средства — топинамбур и др.

Сбор «Арфазетин»:

●побегов черники — 20%;

●створок плодов фасоли обыкновенной — 20%;

●корня аралии манчжурской (или корневища с корнями заманихи) — 15%;

●плодов шиповника — 15%;

●травы хвоща полевого — 10%;

●травы зверобоя — 10%;

●цветков ромашки аптечной — 10%.

Заваривают в домашних условиях, принимают внутрь за 30 мин до еды по ⅓ или ½ стакана 2–3 раза в день, в течение 20–30 дней. Через 10–15 дней курс повторяют. В течение года проводят 3–4 курса. Применение сбора позволяет снизить суточную дозу синтетических антидиабетических средств.

31.2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ

К стероидным гормонам относят гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды), а также женские и мужские половые гормоны. Все эти гормоны — физиологически активные вещества, производные циклопентанпергидрофенантрена. Предшественник всех стероидных гормонов в организме человека — прегненолон, синтезируемый из холестерина.

Стероидные гормоны влияют на внутриклеточные рецепторы, расположенные в цитоплазме клеток-мишеней. Взаимодействие стероидных гормонов с рецепторами (общая модель процесса) происходит поэтапно.

Комплекс стероидного гормона с рецептором транспортируется в ядро клетки. В ядре этот комплекс взаимодействует с эффекторными элементами, локализованными на акцепторных участках хроматина (гены).

Как показали исследования, в результате взаимодействия происходит стимуляция или ингибирование экспрессии генов; это приводит к изменению синтеза матричной РНК и белков.

31.2.1. Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетические заменители и антагонисты

Надпочечники — парный орган, расположенный на верхнем полюсе каждой почки, состоящий из наружного вещества (коры) и внутреннего мозгового вещества (выделяет адреналин и норадреналин). В коре надпочечников различают 3 зоны — клубочковую (внешнюю), пучковую и сетчатую (внутреннюю). Все 3 зоны синтезируют непосредственно в кровь большое количество (более 50) стероидов, называемых кортикостероидами.

Некоторые кортикостероиды имеют небольшую биологическую активность и функционируют в основном как предшественники.

Другие кортикостероиды — истинные гормоны (их всего 8), составляют 80% всех образующихся жизненно необходимых человеку кортикостероидов и обеспечивают гуморальную регуляцию адаптации к изменя-