3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Побочные эффекты: гипертензия, задержка жидкости в организме, гипергликемия и усиление белкового катаболизма (связаны с усилением выделения глюкокортикоидов). Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител, поэтому предпочтительнее применение синтетического аналога кортикотропина.

Тетракозактид (синактен-депо♠) — синтетический полипептидный аналог адренокортикотропного гормона (24 аминокислотных остатка). Аминокислотная последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и полностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции.

Показания к применению тетракозактида шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений длительного применения глюкокортикоидов, но и в комплексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспецифического язвенного колита.

Лечение препаратами адренокортикотропного гормона проводят курсами, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников.

Противопоказания к применению обоих препаратов адренокортикотропного гормона: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые формы гипертонической болезни и сахарного диабета.

Соматропин (сайзен♠, хуматроп♠) — генно-инженерный аналог человеческого СТГ, содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный СТГ. Действует на периферические ткани и стимулирует образование «соматомединов» — инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста считают основополагающим фактором анаболического действия СТГ. В организме инсулиноподобный фактор роста синтезируется печенью и, взаимодействуя со специфическими рецепторами в тканях, стимулирует митоген-активируемую протеинкиназу, усиливает тканевый рост и активирует обмен веществ (синтез белка, рост костной и мышечной тканей). Уменьшает выделение с мочой азотистых продуктов, фосфора, кальция и натрия.

Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера). Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия. Противопоказания: злокачественные новообразования.

Препараты ТТГ (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин♠) в медицинской практике широко не применяют.

Основные структурные элементы нейрогипофиза — окончания нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в заднюю долю (образуют гипоталамо-гипофизарный тракт) и заканчиваются сильно утолщенными терминалями. Из терминалей в просвет капилляров выделяются два основных гормона — окситоцин и вазопрессин (рис. 31.2).

Окситоцин — синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мостиком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует окситоциновые рецепторы матки, повышая тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии растет с увеличением срока беременности, при этом увеличивается утеротонический эффект препарата (способность стимулировать тоническую и ритмическую активность матки). Эта способность максимально выражена непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол и облегчает выделение молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием. Препарат вводят внутримышечно или внутривенно (t½ 3–5 мин):

●для стимуляции родов (не расслабляет шейку матки, поэтому его применяют либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки);

●для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее недостаточной инволюцией;

●для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.

Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, задержка воды в организме (при длительной инфузии).

Противопоказания: преждевременные роды, несоответствие головки плода размерам таза роженицы, повышение АД.

Демокситоцин (сандопарт♠) — синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. Благодаря устойчивости к действию пептидаз его можно применять трансбуккально (закладывать за щеку для рассасывания) и внутрь (t½ 3–5 мин). Отсутствие вазопрессиноподобного эффекта позволяет применять демокситоцин при артериальной гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми для окситоцина.

Десмопрессин (адиуретин СД♠) — синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических

нина путем ацетилирования и О-метилирования. Инкреция мелатонина зависит от времени суток, выделение гормона регулирует импульсация от сетчатки глаз. Афферентные импульсы поступают по адренергическим волокнам в супрахиазматическое ядро гипоталамуса, которое, возбуждаясь, подавляет инкрецию мелатонина при помощи нисходящих адренергических влияний. Продукция и выделение мелатонина в светлое время суток снижается, а в темное — увеличивается. Максимальная концентрация сопряженных с G-белками рецепторов мелатонина — в ЦНС. Вероятно, они участвуют в регуляции циркадной адаптации.

Мелатонин (мелаксен♠) — синтетический аналог естественного мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин). Нормализует циркадные ритмы, психоэмоциональный статус при десинхронозах, ускоряет адаптацию при быстрой смене часовых поясов, препятствует развитию депрессии

вответ на сезонное укорочение светового дня (улучшает настроение, влияет на эмоциональную и интеллектуально-мнестическую сферы), регулирует нейроэндокринные функции, проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Наиболее выражено снотворное действие при бессонницах, связанных со сменой часовых поясов. После приема препарата человек засыпает быстрее, уменьшается количество ночных пробуждений, возрастает эффективность сна при одновременном увеличении количества и эмоциональной насыщенности сновидений. Препарат нормализует самочувствие после утреннего пробуждения и не оказывает «последействия». Применяют внутрь, за 30–40 мин до сна

вкачестве снотворного средства и для нормализации биологического ритма при смене часовых поясов.

Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны сонливость по утрам и появление отеков.

Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови (лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.

31.1.3. Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция

Паращитовидные железы синтезируют паратгормон. Паратгормон и кальцитонин (гормон С-клеток щитовидной железы) регулируют обмен кальция — паратгормон повышает концентрацию ионов кальция в плазме крови, а кальцитонин снижает.

Паратгормон — полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез находится так называемый кальциевый сенсор. Если концентрация ионов кальция в плазме крови снижается, усиливается инкреция паратгормона. Эффекты паратгормона:

●стимуляция активности остеокластов (приводит к мобилизации кальция из «костных депо»);

●уменьшение выведения кальция почками;

●увеличение всасывания кальция в кишечнике.

Паратгормон также увеличивает коцентрацию кальцитриола, оказывающего аналогичное действие. Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, уменьшая их концентрацию в плазме крови.

Паратиреоидин♠ — препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Вводят внутримышечно или подкожно при синдромах спазмофилии и тетании, связанных с недостаточностью паращитовидных желез. Действие препарата начинается через 4 ч и продолжается около суток. Поскольку препарат обладает длительным латентным периодом, при тетании введению паратиреоидина♠ должно предшествовать применение препаратов кальция. При длительном применении может сформироваться толерантность. Именно поэтому препарат следует отменить сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратиреоидина♠ назначают препараты витамина D и питание с повышенным содержанием кальция и с низким — фосфора.

Кальцитонин — полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы. При повышении концентрации ионов кальция в плазме крови инкреция гормона усиливается. Кальцитонин уменьшает резорбцию костной ткани и снижает реабсорбцию фосфатов и кальция в проксимальных извитых канальцах нефрона. В результате концентрация ионов кальция в плазме крови снижается. В клинической практике используют способность гормона подавлять декальцификацию кости. Кальцитонин препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и других заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани, снижая активность остеокластов. Отмечают выраженное болеутоляющее действие, вероятно, связанное с влиянием кальцитонина на ЦНС. В медицинской практике применяют препараты естественного кальцитонина, а также синтетические аналоги.

Кальцитонин (кальцитрин♠) — препарат кальцитонина щитовидных желез свиней, вводят внутримышечно и подкожно.

Показания к применению: остеопороз, болезнь Педжета (деформирующий остит), замедленное срастание костей после переломов; боли в костях, связанные с остеолизом.

Побочные эффекты: приливы, головокружение, повышение АД. Противопоказания: гипокальциемия. Препарат не следует назначать

детям до 6 лет ввиду отсутствия опыта применения.

Миакальцик♠ — препарат синтетического кальцитонина лосося. По сравнению с кальцитонином млекопитающих обладает большим сродством к рецепторам и оказывает продолжительное и более выраженное действие. Препарат выпускают в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (по 200 МЕ каждая). Эффект развивается в течение часа после инстилляции (t½ — 16–43 мин). Суточную дозу (200–400 МЕ) можно ввести одномоментно. Показания к применению, противопоказания

ипобочные эффекты те же, что у кальцитонина.

31.1.4.Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства

Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ и росте организма. Гормоны щитовидной железы — тироксин, трийодтиронин и кальцитонин. Термином «тиреоидные гормоны» обозначают тироксин и трийодтиронин. Оба гормона — йодированные формы тирозина.

Фолликул (функциональный элемент щитовидной железы) — полость, образованная одним слоем эпителиальных клеток. Она заполнена коллоидом, содержащим тироглобулин (крупный гликопротеин; каждая молекула содержит около 115 остатков тирозина). Молекула йода захватывается эпителиальными клетками фолликулов из кровотока, путем активного транспорта проникает через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области апикальной мембраны молекула йода окисляется тиропероксидазой и выходит в просвет фолликула. Здесь происходит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина. Вначале тирозин йодируется в положении 3, образуя монойодтирозин. Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в положении 5 с образованием дийодтирозина. Йодированные молекулы тирозина соединяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина, а соединение двух молекул дийодтирозина — к образованию тироксина. В соединении с молекулами тироглобулина они проникают через люминальные мембраны клеток эпителия фолликулов посредством эндоцитоза. В цитоплазме молекулы тироглобулина подвергаются лизосомальной деградации, а трийодтиронин и тироксин выделяются через базальные мембраны эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул. Образование и выделение тиреоидных гормонов регулируется гипотала- мо-гипофизарной системой по цепочке: рилизинг-гормон гипоталамусаТТГ передней доли гипофиза. Инкреция же рилизинг-гормона и ТТГ регулируется по принципу обратной отрицательной связи, причем трийодтиронин подавляет их образование активнее, чем тироксин.

Тиреоидные гормоны активируют все виды основного обмена (углеводного, жирового и белкового). Действие трийодтиронина и тироксина может осуществляться как путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена, так и с помощью других гормонов — инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов, катехоламинов. Ткани и органы-мишени тиреоидных гормонов — сердце, почки, печень и скелетная мускулатура.

Эффекты тиреоидных гормонов:

●усиление основного обмена;

●повышение потребности тканей в кислороде;

●повышение температуры тела (особенно в ответ на охлаждение);

●усиление работы сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса).

Тиреоидные гормоны регулируют рост и развитие детей. Частично это связано с прямым влиянием трийодтиронина и тироксина на ткани, частично — с их способностью усиливать выделение и эффекты СТГ. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, способствуя нормальному формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной тканей.

Механизм действия тиреоидных гормонов. В цитоплазме тироксин превращается в трийодтиронин. В результате стимуляции внутриклеточных рецепторов активируется транскрипция матричной РНК и усиливается синтез белка. Трийодтиронин в 3–5 раз активнее тироксина. Гипофункция щитовидной железы (гипотиреоз) у взрослых проявляется микседемой, у детей — кретинизмом, гиперфункция (гипертиреоз) приводит к развитию гипертиреоза (болезнь Грейвса, Базедова болезнь).

Увеличение размеров щитовидной железы обозначают термином «зоб» (струма). При избыточной продукции тиреоидных гормонов (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб) заболевание сопровождается клиническими признаками гипертиреоза. Простой (нетоксический) зоб клинически может не проявляться. Наиболее частая причина развития такого зоба — дефицит йода в продуктах питания. Данная патология развивается по механизму обратной отрицательной связи (недостаток йода в периферической крови приводит к усилению продукции рилизинг-гор- мона гипоталамусом и ТТГ гипофизом). В результате стимулирующего действия ТТГ железа гипертрофируется, но продукция тиреоидных гормонов не усиливается (следствие дефицита йода и снижения интенсивности йодирования предшественников).

Медикаментозную коррекцию расстройств функций щитовидной железы проводят следующими группами препаратов:

●средства, используемые при гипотиреозе (заместительная терапия препаратами гормонов щитовидной железы);

●средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные препараты).

При гипотиреозе применяют:

●препараты гормонов щитовидной железы;

●препараты нерадиоактивного неорганического йода;

●комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин — синтетический аналог трийодтиронина (Т3), восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 ч. Латентный период 4–8 ч (t½ 2,5 сут). Максимальный терапевтический эффект наступает через 2–3 сут. Показания к применению:

●первичный гипотиреоз;

●микседема, кретинизм;

●эндемический и спорадический зобы;

●цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом;

●гипотиреоидное ожирение;

●рак щитовидной железы;

●диагностика гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).

Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрия — синтетический аналог тироксина (Т4), действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин. Эффект наступает через 3–4 сут и достигает максимума через 10–15 сут. Обладает менее выраженным аритмогенным действием, чем лиотиронин.

Тиреотом♠ — комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина натрия и 10 мкг лиотиронина.

Тиреоидин♠ — препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щитовидных желез скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обоих тиреоидных гормонов. Действует аналогично лиотиронину, но несколько (в 3–5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, противопоказания и побочные эффекты сходны с таковыми лиотиронина.

Калия йодид — препарат неорганического нерадиоактивного йода; фармакологические эффекты зависят от применяемых доз и содержания

йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство может быть использовано при гипотиреозе. При исходно нормальном содержании йода в организме препарат по принципу обратной отрицательной связи угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом (эффект Wol –Chaiko ). Это свойство может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Накапливаясь в щитовидной железе, калия йодид защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используют для профилактики развития зоба при недостаточности йода (в дозе 100–200 мкг/сут).

Побочные эффекты: аллергические реакции, тахикардия и бессонни-

ца.

Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используют в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов:

●йодтирокс♠ — комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида;

●тиреокомб ♠— комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида (115 мкг йода).

Для лечения гипертиреоза применяют хирургические, фармакотерапевтические методы и их комбинацию.

Для фармакотерапевтической коррекции применяют так называемые антитиреоидные средства:

●разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (131I);

●нарушающие захват йода (калия перхлорат);

●угнетающие синтез тиреоидных гормонов (тиамазол);

●угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом (препараты йода);

●уменьшающие симптомы тиреотоксикоза (бета-адреноблокаторы). Препараты радиоактивного йода (131I) широко используют за рубежом,

считая их антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин. Изотоп излучает γ-лучи и β-частицы; при этом β-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируют около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется в течение 1–2 мес. У 80% пациентов после терапии радиоактивным йодом развивается гипотиреоз.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захватывать и накапливать йод (за счет конкуренции с ионизированным йо-