3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера–Эллисона), гиперацидные состояния.

Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия. Фамотидин — блокатор Н2-рецепторов 3-го поколения. При обострении

язвенной болезни можно назначать 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится пациентами, реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.

Низатидин♠ — блокатор Н2-рецепторов 4-го поколения, роксатидин — Н2-гистаминоблокатор 5-го поколения. Наряду с блокадой гистаминовых рецепторов эти ЛС стимулируют выработку защитной слизи и нормализуют моторную функцию ЖКТ.

«Протоновый насос (помпа)» — Н+-, К+-зависимая АТФаза, основной фермент, обеспечивающий секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы контролируется медиаторами — гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. 30.1). Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блокаторы протоновой помпы ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.

Омепразол — производное бензимидазола, эффективно подавляющее секрецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н+-, К+- зависимой АТФазы обкладочных клеток желудка. Однократный прием препарата приводит к угнетению секреции более чем на 90% в течение 24 ч.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р450, возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка.

Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секреция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффинных и париетальных клеток желудка (у 10–20% больных), препарат назначают только при обострении язвенной болезни (не более 4–8 нед).

Лансопразол, рабепразол и пантопразол обладают сходными с омепразолом свойствами; t½ препаратов составляет 1,5–2 ч, однако для синтеза нового фермента необходимо как минимум 18 ч, что позволяет применять препараты 1 раз в сутки. Учитывая, что в возникновении язвы желудка существенное значение имеет инфицирование H. pylori, блокаторы Н+-, К+-зависимой АТФазы комбинируют с антибактериальными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).

Рис. 30.1. Регуляция секреции соляной кислоты в желудке

М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток. В связи с этим М-холиноблокаторы снижают секрецию соляной кислоты. Неселективные М-холиноблокаторы недостаточно эффективно угнетают секрецию обкладочных клеток. Кроме того, они вызывают сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию и поэтому в настоящее время при язвенной болезни их применяют редко.

Пирензепин (гастрозепин♠) избирательно блокирует М1-холино- рецепторы энтерохромаффинных и G-клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффинные клетки выделяют гистамин, а G-клетки секретируют гастрин, которые стимулируют соответствующие рецепторы париетальных клеток. Таким образом, блокада М1-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток опосредованно приводит к угнетению

секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистогематические барьеры и практически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).

30.4. ГАСТРОЦИТОПРОТЕКТОРЫ

Гастроцитопротекторы (гастропротекторы) — средства, повышающие резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к действию агрессивных факторов желудочного сока.

●Средства, повышающие секрецию слизи, — мизопростол, энпростил♠ , карбеноксолон.

●Средства, образующие защитную пленку, — сукральфат, висмута субнитрат, висмута трикалия дицитрат.

Мизопростол — синтетический аналог простагландина Е1. Стимулирует секрецию слизи, бикарбонатов и сурфактантоподобных ФЛ, а также увеличивает кровоток в стенке желудка. Применяют для профилактики

илечения эрозий и язв желудка, двенадцатиперстной кишки у лиц, принимающих НПВС и препараты глюкокортикоидов.

Противопоказание — беременность.

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея.

Энпростил♠ — синтетический аналог простагландина Е2. По фармакологическим свойствам близок к мизопростолу, однако лучше переносится

иреже вызывает побочные эффекты.

Карбеноксолон — препарат глицирризиновой кислоты, получаемой из экстракта лакричного (солодкового) корня. Гастроцитопротективный эффект связан со стимуляцией секреции слизи, увеличением содержания в ней сиаловых кислот, нарушением обратной диффузии ионов водорода, повышением регенераторной способности слизистой оболочки ЖКТ. Поскольку карбеноксолон быстро всасывается в желудке, гастроцитопротективный эффект в большей степени проявляется при язве желудка. При язве двенадцатиперстной кишки используют капсулированную форму карбеноксолона (биогастрон♠).

Противопоказания к применению: сердечная недостаточность, беременность, детский возраст (до 14 лет).

Побочные эффекты карбеноксолона связаны со структурным сходством с альдостероном и проявляются минералоглюкокортикоидными эффектами (задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, гипертензия).

Сукральфат — основная алюминиевая соль сульфатированной сахарозы, образующаяся при контакте с белками поврежденной слизистой

оболочки сложный нерастворимый комплекс в виде защитной пленки на поверхности эрозии или язвы. Защитная пленка удерживается на поверхности дефекта слизистой оболочки около 6 ч. Назначение препарата

втечение 4–6 нед приводит к рубцеванию язвы в 76–80% случаев. Сукральфат снижает активность пепсина, адсорбирует забрасываемые в желудок желчные кислоты. Обладает локальными антацидными свойствами: не влияя на рН всего желудочного содержимого, нейтрализует соляную кислоту в области язвы. Препарат не оказывает резорбтивного действия, выводится из организма в неизмененном виде.

Побочные эффекты: тошнота, запор.

Кгастроцитопротекторам также относят висмута субнитрат, висмута трикалия дицитрат и комбинированные препараты, созданные на их основе.

Висмута трикалия дицитрат — коллоидный препарат висмута, образующий в кислой среде защитную пленку на поверхности эрозий и язв за счет денатурации белков поверхности язвы. Стимулируя образование

простагландина Е2, увеличивает выработку защитной слизи. Угнетает развитие H. pylori.

Висмута субнитрат — вяжущее средство, применяют при язве желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от состояния кислотности желудочного сока. Действует длительно, принимают внутрь 2–3 раза

вдень. При приеме препаратов висмута кал окрашивается в темно-зеле-

ный или черный цвет.

Викалин♠ — препарат висмута субнитрата, содержащий также натрия гидрокарбонат, магния карбонат (антацидное и вяжущее действия), крушины ольховидной кору (слабительный эффект), рутозид и келлин

(противовоспалительный и спазмолитический эффекты).

Викаир♠ в отличие от викалина♠ не содержит рутозид и келлин. Викалин♠ и викаир♠ принимают при гиперацидном гастрите и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по 1–2 таблетки 3 раза в день после еды. Курс лечения — 1–3 мес.

30.5. СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА, ПЕЧЕНИ

ИПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Впроцессе переваривания пищи большое значение имеет активность ферментов поджелудочной железы. При их врожденном отсутствии (первичная ферментопатия) или при приобретенной количественной

или функциональной недостаточности (вторичная ферментопатия) развивается синдром нарушенного пищеварения (мальдигестия). Для лечения первичных ферментопатий обычно ограничивают потребление субстратов соответствующих ферментов — цельного молока при дефиците лактазы, грибов при дефиците трегалазы и т.д. При вторичных ферментопатиях используют средства заместительной терапии.

●Ферментные препараты, содержащие желчь и экстракты слизистой оболочки желудка, — панзинорм♠, дигестал♠, фестал♠, энзистал♠.

●Ферментные препараты, не содержащие желчь, — панкреатин (мезим♠, трифермент♠), ораза♠, нигедаза♠, солизим♠, креон♠.

Ферментные препараты, содержащие желчь и ферменты поджелудочной железы, восполняют недостаточную секреторную функцию этих органов. Кроме того, они оказывают слабительный эффект (их назначают при предрасположенности к запорам). Входящие в их состав ткани слизистой оболочки желудка содержат пепсин и катепсин с высокой протеолитической активностью, а также пептиды, стимулирующие высвобождение гастрина. Желчные кислоты, входящие в состав препаратов этой группы, эмульгируют жиры и стимулируют выделение панкреатической липазы.

Панзинорм♠ — двухслойный препарат, стимулирующий пищеварение в желудке и кишечнике. Наружный (растворимый в желудке) слой панзинорма состоит из экстракта слизистой оболочки желудка, экстракта желчи, панкреатина, аминокислот. Внутренний слой кислотоустойчив, растворяется в кишечнике, содержит экстракт желчи и панкреатин — комплекс ферментов поджелудочной железы (липаза, амилаза, трипсин, химотрипсин).

Показания: недостаточная секреторная функция желудка и кишечника (гастриты, энтероколиты), функциональная недостаточность поджелудочной железы (хронические панкреатиты), гепатиты, холециститы, расстройства пищеварения, связанные с нарушениями диеты, состояния после операции на органах пищеварения. Панзинорм♠ принимают по 1 драже (не разжевывая) 3–4 раза в день во время еды, запивая небольшим количеством воды.

Дигестал♠ — средство, по составу и механизму действия близкое к панзинорму♠.

Фестал♠ — комбинированный препарат, одно драже которого содержит 6000 МЕ липазы, 4500 МЕ амилазы, 300 МЕ протеазы, 50 мг гемицеллюлазы, 25 мг компонентов желчи. Фестал♠ обеспечивает расщепление жиров, белков, углеводов. Гемицеллюлаза способствует расщеплению целлюлозы — основной составной части растительных оболочек, что способствует улучшению пищеварения и снижению газообразования в кишечнике. Желчь оказывает желчегонное действие.

Показания такие же, как у панзинорма♠. Фестал♠ принимают по 1–3 драже во время еды 3 раза в день.

Противопоказания: тяжелые поражения печени с высоким содержанием билирубина, кишечная непроходимость.

Энзистал♠ — комбинированное средство, по составу близкое к фесталу♠. Панкреатин — препарат поджелудочной железы крупного рогатого скота, содержащий в 1 г по 25 тыс. ЕД амилазы и протеазы и 200 ЕД липазы. Доза панкреатина зависит от степени панкреатической недостаточности (при большей степени нужна бóльшая доза препарата) и определяется содержанием в препарате липазы. Суточная доза панкреатина

составляет 5–10 г.

Показания: хронический панкреатит с недостаточной функцией поджелудочной железы, расстройства пищеварения, связанные с заболеваниями печени и поджелудочной железы, анацидный и гипацидный гастрит. Препарат хорошо переносится (изредка возможны аллергические реакции).

Мезим♠, трифермент♠ — по составу и показаниям аналогичны панкреатину. Применяют по 1–3 драже 3 раза в день перед едой.

Ораза♠ — кислотоустойчивый комплекс амилолитических и протеолитических ферментов, получаемых из культуры гриба Aspеrgillus oryzae. Препарат не разрушается в желудке, растворяется в кишечнике (при щелочной реакции), нормализует кишечное пищеварение, оказывает спазмолитическое действие на мускулатуру кишечника. Назначают во время или сразу после еды.

Показания: расстройства пищеварения, протекающие с угнетением пищеварительных желез; анацидные и гипоацидные гастриты; хронический спастический колит с наклонностью к запорам.

Нигедаза♠ — кишечнорастворимый препарат, содержащий фермент липолитического действия, получаемый из семян чернушки дамасской. Расщепляет жиры растительного и животного происхождения, активен в условиях повышенной и нормальной кислотности желудочного сока, менее активен в условиях пониженной кислотности желудочного сока.

Показание — хронический панкреатит. Назначают внутрь по 1–2 таблетки 3 раза в день за 10–30 мин до еды. При нормальной и повышенной кислотности желудочного сока таблетки запивают водой, при пониженной кислотности — желудочным соком. В связи с отсутствием в препарате протеолитических и амилолитических ферментов прием нигедазы♠ целесообразно сочетать с приемом панкреатина.

Возможные побочные явления — боли в животе (у больных с хроническим колитом).

Солизим♠ — липолитический фермент, полученный из культуры Penicillium solitum, гидролизует растительные и животные жиры, что приводит к нормализации содержания общих липидов и липазной активности сыворотки крови. Препарат принимают при панкреатитах с пониженной липолитической активностью, по 2 таблетки (40 тыс. МЕ) 3 раза в день во время или сразу после еды.

Сомилаза♠ — комбинированный препарат, в состав которого входят солизим♠ и α-амилаза. Препарат гидролизует растительные и животные жиры, расщепляет полисахариды.

Показания: липолитическая недостаточность поджелудочной железы и состояния, обусловленные нарушением диеты. Сомилазу♠ принимают по 1 таблетке (не разжевывая) 3 раза в день во время еды.

Креон♠ — микрогранулированный панкреатин, растворяющийся в тонкой кишке при рН 5,0 и выше, хорошо смешивается с пищей.

Принимают внутрь с небольшим количеством жидкости по 1–2 капсулы 3–4 раза в день (максимально — 12 капсул в день) во время еды.

Противопоказание — острый панкреатит.

30.6. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА

Ингибиторы протеолиза — ЛС, подавляющие активность ферментов поджелудочной железы. Подавление активности панкреатических ферментов необходимо при активации ферментов в тканях поджелудочной железы, возникающей при нарушениях проходимости протоков поджелудочной железы (острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, травма или рак поджелудочной железы, отек стенки двенадцатиперстной кишки после приема алкоголя). В этих условиях активируется фермент цитокиназа, стимулирующая переход протеолитических ферментов из неактивной (зимогенной) формы в активную — не в просвете кишечника, а в самой железе, что приводит к «самоперевариванию» поджелудочной железы и окружающих тканей.

Ингибиторы протеаз инактивируют циркулирующий в крови трипсин, устраняют токсемию, блокируют свободные кинины и тем самым предупреждают прогрессирование деструктивного процесса в поджелудочной железе. Для достижения положительного эффекта ингибиторы ферментов применяют в достаточно больших дозах и только после определения индивидуальной переносимости препарата больным. Препараты вводят внутривенно в 5% растворе глюкозы♠ или капельно в 0,9% растворе натрия хлорида.

Пантрипин♠ — вещество полипептидной природы, получаемое из поджелудочной железы крупного рогатого скота, обладает специфической способностью ингибировать активность трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина и других протеаз. Пантрипин♠ необходимо с осторожностью применять у больных, склонных к аллергическим реакциям. При явлениях непереносимости пантрипин♠ использовать нельзя.

Апротинин (гордокс♠, контрикал♠) по действию сходен с пантрипином♠. Ингибирует активность протеолитических ферментов, снижает фибринолитическую активность крови. При назначении апротинина могут возникать аллергические реакции.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, повышенная свертываемость крови.

30.7. ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Желчегонные средства — ЛС, повышающие секрецию желчи и/или способствующие ее выходу в двенадцатиперстную кишку.

30.7.1. Препараты, стимулирующие желчеобразовательную функцию печени (холеретики)

●Препараты, содержащие желчные кислоты, — холензим♠, аллохол♠, лиобил♠, панзинорм♠, фестал♠, дигестал♠, энзистал♠.

●Синтетические холеретики — гидроксиметилникотинамид (никодин♠), цикловалон, осалмид♠ (оксафенамид♠).

●Холеретики растительного происхождения — бессмертника песчаного цветки (фламин♠), кукурузы столбики с рыльцами, холосас♠, лив-52♠.

●Препараты, увеличивающие секрецию водного компонента желчи (гидрохолеретики), — валерианы корневища с корнями.

Желчесодержащие холеретики повышают секрецию желчи за счет стимуляции секреторной функции паренхимы печени. Кроме того, они:

●стимулируют рецепторы слизистой оболочки тонкой кишки, что усиливает образование желчи;

●повышают осмотическую фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов;

●усиливают ток желчи по желчным путям, что предупреждает восхождение инфекции и приводит к уменьшению воспалительного процесса;

●повышают содержание в желчи холатов, что снижает возможность образования холестериновых камней.

Все препараты этой группы противопоказаны при нарушениях проходимости желчевыводящих путей (обтурационная желтуха).

Холензим♠ выпускают в таблетках, содержащих желчи сухой 0,1 г, высушенные ткани поджелудочной железы и слизистой оболочки тонких кишок убойного скота. Применяют при хронических заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

Аллохол♠ — 1 таблетка содержит желчи животной сухой 80 мг, экстракта чеснока сухого 40 мг, экстракта крапивы сухого 5 мг и активированного угля 25 мг. Оказывает желчегонное действие, угнетает процессы брожения в кишечнике.

Показания: хронический гепатит, холангит, холецистит, атонический запор.

Противопоказания: нарушения проходимости желчевыводящих путей (обтурационная желтуха), острый гепатит, дистрофия печени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Побочные эффекты: диарея, аллергические реакции.

Лиобил♠ — препарат лиофилизированной бычьей желчи, содержит

в5 раз больше желчных кислот, чем холензим♠ и аллохол♠. Принимают

по 1–3 таблетки 3 раза в день в конце еды в течение 3–4 нед.

Панзинорм♠, фестал♠, дигестал♠, энзистал♠ — средства, улучшающие пищеварение в ЖКТ.

Синтетические желчегонные средства могут оказывать также противовоспалительное и антимикробное (гидроксиметилникотинамид) действия.

Гидроксиметилникотинамид — производное амида никотиновой кислоты и формальдегида. Обладает желчегонным, противовоспалительным и антимикробным действиями. Назначают по 1–2 таблетки 3 раза в день до еды в течение 2–3 нед.

Цикловалон — производное циклогексанона. Принимают по 1 таблетке

3–4 раза в день перед едой в течение 3–4 нед.

Осалмид♠ — производное салициловой кислоты. Обладает способностью значительно увеличивать объем желчи, уменьшает ее вязкость, снижает уровень ХС и билирубина в крови. Назначают по 1–2 таблетки 3 раза в день перед едой в течение 1–2 нед.

Желчегонный эффект растительных холеретиков обусловлен наличием в их составе эфирных масел, смол, флавонов, фитостеринов, витаминов и других веществ.

Бессмертника песчаного цветки содержат сумму флавонов, применяют

ввиде настоя в ½ стакане в теплой воде 2–3 раза за 15 мин до еды или в виде

сухого экстракта бессмертника 3 раза в день перед едой в течение 2–4 нед. Фламин♠ — сухой концентрат бессмертника.

Кукурузы столбики с рыльцами применяют в виде отвара (10 г на 200 мл воды) по ¼ стакана 3 раза в день перед едой в течение 3–5 нед или в виде жидкого экстракта на 70% растворе этанола по 30–40 капель 2–3 раза в день перед едой в течение 3–5 нед.

Холосас♠ — сироп из сгущенного водного экстракта шиповника и сахара, принимают по 1–2 чайные ложки 2–3 раза в день перед едой 2–4 нед.

Лив-52♠ — таблетированный сбор гималайских трав, оказывает желчегонный и гепатопротекторный эффекты.

К растительным холеретикам относят также:

●холагол♠ (пигменты корня куркумы и эмодин крушины);

●листья вахты трехлистной;

●одуванчика лекарственного корни;

●плоды тмина;

●траву тысячелистника обыкновенного;

●корень цикория;

●траву чистотела;

●пижму;

●петрушку.

Препараты этой группы повышают секрецию желчи, уменьшают ее вязкость, увеличивают содержание холатов (бессмертник, шиповник, холагол♠), оказывают противомикробное (бессмертник, пижма, мята), противовоспалительное (холосас♠, шиповник), холеспазмолитическое (бессмертник, кукурузные рыльца) и холекинетическое (пижма, петрушка) действия.

Механизм действия гидрохолеретиков обусловлен увеличением количества желчи за счет водного компонента, ограничением обратного всасывания воды и электролитов в желчевыводящих путях, повышением коллоидной устойчивости и текучести желчи. Этот эффект может быть вызван применением минеральных вод, содержащих сульфат-анионы, связанные с катионами натрия (желчегонное действие) и магния (холекинетическое действие). Минеральные воды принимают за 20–30 мин до еды по ½ стакана 3–4 раза в день, при хорошей переносимости — по 1 стакану 3–4 раза в день.

Валерианы лекарственной корневища с корнями (см. раздел «Седативные средства») также обладают гидрохолеретическим действием.

30.7.2. Препараты, стимулирующие выведение желчи

●Холекинетики — препараты, повышающие тонус желчного пузыря и снижающие тонус желчных путей, — ксилит♠, сорбитол, магния