3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

не реабсорбируется в почечных канальцах и поэтому удерживает воду на всем протяжении канальцевого аппарата нефрона и, что особенно важно, в проксимальном канальце, нисходящей части петли Генле и собирательных трубочках, где вода свободно реабсорбируется через мембрану эпителиальных клеток через аквапорины. В результате объем мочи значительно увеличивается. Соответственно несколько снижается реабсорбция ионов Na+.

Помимо диуретического маннитол оказывает дегидратирующее действие, что связано с его способностью повышать осмотическое давление плазмы крови. Маннитол вызывает дегидратацию тканей, защищенных гистогематическими барьерами, через которые он не проникает (ткани мозга, глаз).

Препарат применяют в качестве дегидратирующего средства при отеке мозга, острых приступах глаукомы, а также при отравлениях химическими веществами (форсированный диурез), при олигурии (уменьшенном мочеотделении), связанной с травмами, кровопотерей, ожогами.

Побочные эффекты: слабость, сухость во рту, тахикардия, возможны судорожные реакции.

28.3. ДРУГИЕ ДИУРЕТИКИ

Некоторые ЛС других групп также обладают диуретическими свойствами и применяются в этом качестве в медицинской практике. К ним относят ингибитор карбоангидразы — ацетазоламид и ксантины — кофеин, теофиллин и аминофиллин.

28.3.1. Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид (диакарб♠) ингибирует карбоангидразу — фермент, локализованный в апикальной мембране канальцев и активирующий процессы гидратации и дегидратации угольной кислоты (рис. 28.9). В наибольшей степени этот фермент представлен в проскимальных собирательных тру- бочках. Ингибирование карбоангидразы нарушает реабсорбцию гидрокарбонат- ного иона в проксимальных канальцах, что приводит к усилению выведения бикарбонатов и истощению их запасов в крови и тканях. При этом нарушается

иреабсорбция ионов Na+. В связи с уменьшением концентрации гидрокарбонатного иона мочегонный эффект ингибиторов карбоангидразы непродолжителен. Диуретический эффект ацетазоламида сопровождается повышением рН мочи и смещением кислотно-щелочного состояния крови в сторону ацидоза.

Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, что также связано с ингибированием карбоангидразы, содержащейся в ресничном теле (это приводит к снижению внутриглазного давления), а также уменьшает продукцию спинномозговой жидкости.

Препарат хорошо всасывается после приема внутрь, его эффект начинает развиваться через 40–60 мин, достигает максимума через 2–4 ч

исохраняется в течение 10–12 ч.

Ацетазоламид в качестве мочегонного средства может применяться при отеках, связанных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, почечной недостаточностью. При этом развивающийся метаболический ацидоз резко снижает диуретическую активность ацетазоламида, поэтому для поддержания эффективности после 5 дней приема препарата следует делать перерыв на 2 дня, после чего щелочный резерв крови возвращается к исходному уровню. Недостаточная эффективность и неудобство применения ограничивают назначение препарата в качестве мочегонного средства. Ацетазоламид в основном применяют при глаукоме (назначают внутрь при остром приступе глаукомы и для предоперационной подготовки больных). Местно (в виде глазных капель) при глаукоме применяют другой ингибитор карбоангидразы — дорзоламид (трусопт♠). Ацетазоламид назначают также при повышенном внутричерепном давлении, горной болезни, эпилепсии (малых судорожных припадках у детей), для коррекции метаболического алкалоза.

28.3.2. Ксантины

Аминофиллин (эуфиллин♠) нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора, незначительно увеличивает выведение ионов калия за счет блокады А1-аденозиновых рецепторов в канальцах. Кроме того, аминофиллин повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию. В связи с его способностью расслаблять гладкие мышцы бронхов аминофиллин в основном применяют как бронхорасширяющее средство (см. раздел «Средства, применяемые при бронхиальной астме»).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.«Петлевые» диуретики:

а) повышают осмотическое давление в просвете канальцев; б) блокируют реабсорбцию Na+;

в) эффективны при отеке мозга и легких; г) обладают коротким латентным периодом; д) вызывают гиперлипидемию.

2.Побочные эффекты фуросемида: а) гиперурикемия; б) ототоксичность; в) гиперкальциемия; г) гипермагниемия; д) гипокалиемия.

3.Гидрохлоротиазид:

а) блокирует реабсорбцию ионов натрия; б) угнетает реабсорбцию ионов кальция; в) вызывает гиперурикемию;

г) используется для лечения гипертонической болезни; д) применяется для лечения несахарного диабета.

4.Укажите правильные утверждения:

а) триамтерен — высокоэффективный диуретик; б) триамтерен уменьшает выведение ионов калия;

в) действие триамтерена связано с блокадой натриевых каналов эпителия собирательных трубочек;

г) альдостерон стимулирует синтез ENaC каналов;

д) спиронолактон нельзя комбинировать с другими диуретиками.

5.Мочегонный препарат, не взаимодействующий с клетками эпителия почечных канальцев:

а) фуросемид; б) амилорид;

в) спиронолактон; г) маннитол; д) ацетазоламид.

Глава 29

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОНУС И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ

ЛС, влияющие на миометрий, могут усиливать или уменьшать ритмическую сократительную активность и/или тонус миометрия. Регуляцию сократительной активности миометрия осуществляют вегетативная (симпатическая и парасимпатическая) иннервация и различные гуморальные факторы. В мембране гладкомышечных клеток матки находятся М-холинорецепторы, α-адренорецепторы и внесинаптические β2-адренорецепторы (с ними связываются циркулирующие в крови катехоламины и экзогенные адреномиметики).

Cтимуляция М-холинорецепторов и α-адренорецепторов приводит

кповышению сократительной активности миометрия, а стимуляция

β2-адренорецепторов оказывает угнетающий эффект. Кроме того, тонус и сократительную активность миометрия регулируют окситоцин

и женские половые гормоны, а также простагландины Е2 и F2α. Окситоцин, эстрогены и простагландины оказывают стимулирующее, а прогестерон — угнетающее действие на сократительную активность и тонус миометрия. Простагландины, наряду с этим, расслабляют и расширяют шейку матки.

Во время беременности миометрий тела матки под действием прогестерона расслаблен, а миометрий шейки матки сокращен, что обеспечивает сохранение беременности. В поздние сроки беременности в крови увеличивается уровень эстрогенов, под действием которых происходит увеличение количества рецепторов для окситоцина, а также повышается

содержание простагландинов Е2 и F2α.

Простагландины и окситоцин вызывают начало родовой деятельности, во время родов способствуют сильным ритмическим сокращениям миометрия (схваткам), а после родов повышают тонус миометрия, что ведет

кинволюции (уменьшению размеров) матки и остановке послеродовых маточных кровотечений.

Окситоцин вызывает и стимулирует родовую деятельность, приводя

ксокращению тела матки. Беременная матка значительно более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума ко времени родов. При внутривенном введении эффект окситоцина развивается через

0,5–1 мин, t½ составляет 1–4 мин. Окситоцин не связывается с белками плазмы крови. При внутримышечном введении эффект окситоцина наступает через 3–7 мин и длится от 30 мин до 3 ч. Основное показание

кприменению окситоцина — стимуляция родов при слабости родовой деятельности. С этой целью окситоцин вводят внутримышечно или внутривенно, часто капельно в растворе глюкозы, дозируют в ЕД.

Окситоцин вводят для профилактики и остановки маточных кровотечений в послеродовом периоде, что связано с его способностью повышать тонус миометрия в раннем послеродовом периоде.

Окситоцин способствует высвобождению пролактина из передней доли гипофиза и повышает секрецию грудного молока, а также стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и повышает его выделение. В связи с этим окситоцин применяют для стимуляции выделения молока у кормящих женщин, с этой целью используют назальный спрей окситоцина (применяют за 2–3 мин до кормления).

Побочные эффекты окситоцина — повышение АД, сердечные аритмии и брадикардия (у матери и у плода), а таже гипотония и шок. Возможны тошнота, рвота, аллергические реакции, бронхоспазм, а также гипертонус матки, преждевременная отслойка плаценты. При появлении этих симптомов введение препарата немедленно прекращают.

Окситоцин противопоказан при клинически узком тазе, рубцах на матке (после перенесенного кесарева сечения, операций на шейке матки), при неправильном положении или лицевом предлежании плода, артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери.

Демокситоцин — синтетический аналог окситоцина, содержащий дезаминированный цистеин. Препарат обладает большей активностью, чем окситоцин. Выпускается в виде трансбуккальных таблеток, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Применяется при слабости родовой деятельности, для ускорения послеродовой инволюции

матки и стимуляции лактации.

Питуитрин♠ — водный экстракт задней доли гипофиза убойного скота, содержащий окситоцин. Вследствие наличия вазопрессина (антидиуре-

тический гормон) повышает АД.

Гифотоцин♠ — препарат задней доли гипофиза убойного скота, в основном содержащий окситоцин. Питуитрин♠ и гифотоцин♠ можно ис-

пользовать по тем же показаниям, что и окситоцин, вводят подкожно и внутримышечно, дозируют в ЕД. В настоящее время применение этих препаратов ограничено.

Простагландины

Для стимуляции родов также применяют препараты простагландинов Е2 (динопростон) и F2α (динопрост). Эти простагландины оказывают выраженное стимулирующее влияние на матку, вызывая ее ритмические сокращения и повышая тонус миометрия на всех сроках беременности. С увеличением срока беременности действие простагландинов на матку не усиливается. Другое отличие эффекта простагландинов от окситоцина — они способствуют раскрытию шейки матки и поэтому могут применяться для прерывания беременности по медицинским показаниям. Простагландины F2α и Е2 быстро метаболизируют в сосудах легких, а также в почках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. Около 97% внутривенно введенного простагландина Е2 исчезает из плазмы через 90 с.

Динопрост (Энзапрост-Ф♠) оказывает выраженное стимулирующее влияние на миометрий при любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритмические сокращения тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Препарат используют для медицинских абортов (при сроках беременности до 15 нед вводят интраамниально, а после 15 нед — экстраамниально). При слабости родовой деятельности препарат вводят внутривенно капельно.

Препарат может вызвать бронхоспазм, особенно у больных бронхиальной астмой, повышает тонус сосудов легких. Динопрост повышает моторику ЖКТ и вызывает диарею. Другие побочные эффекты — аритмии, колебания АД (в больших дозах — повышение).

Динопростон (простенон♠, простин Е2♠) — синтетический аналог простагландина Е2, вызывает повышение ритмических сокращений и тонуса миометрия, расслабляет шейку матки. В отличие от динопроста расширяет просвет бронхов и сосуды легких, понижает АД. По действию на моторику кишечника сходен с динопростом. Динопростон применяют для стимуляции родов, препарат вводят внутрь и внутривенно в виде инфузий, возможно также применение вагинального геля (простин Е2♠); для медицинского прерывания беременности препарат вводят внутривенно инфузионно. К побочным эффектам относят тошноту, рвоту, диарею, повышение температуры тела (простагландин Е2 стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе), головную боль, озноб, гипотензию.

Простагландины могут вызвать чрезмерную стимуляцию сокращений миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. При пере-

дозировке прекращают введение ЛС, удаляют препарат из влагалища, применяют ингаляционно кислород, β2-адреномиметики.

29.1.2. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

Вэту группу входят алкалоиды спорыньи — эргометрин и эрготамин,

атакже котарнина хлорид♠ (стиптицин♠).

●Эргометрин (эргометрина малеат♠).

●Эрготамин (корнутамин♠, ригетамин♠, эрготамина тартрат♠).

Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи (Secale cornutum) содержатся в покоящейся стадии гриба Сlaviceps purpurea, паразитирующего на ржи, и вызывают стойкое тоническое сокращение миометрия. Эти алкалоиды применяют для остановки маточных кровотечений при отсутствии беременности, ранних послеродовых кровотечениях и для инволюции матки после родов. Их кровоостанавливающее действие основано на механическом сжатии стенок сосудов при сокращении миометрия. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, поскольку спазм миометрия вызовет асфиксию плода.

Эргометрин — природный алкалоид спорыньи с выраженным тонизирующим действием на миометрий за счет агонистического действия на 5-НТ2А-рецепторы. Подавляет секрецию пролактина и тормозит секрецию молока. Препарат применяют при маточных кровотечениях у небеременных женщин, при снижении тонуса матки после родов, при ранних послеродовых кровотечениях и кровотечениях после искусственного прерывания беременности. Побочные эффекты проявляются головной болью, галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, диареей. Эргометрин противопоказан при беременности и во время родов (до отделения последа).

Эрготамин применяют по тем же показаниям, что и эргометрин. Кроме того, эрготамин уменьшает пульсовые колебания сосудов головного мозга и применяется для лечения мигрени и других видов сосудистой головной боли. При отравлении спорыньей (эрготизм) возникают яркие галлюцинации, стойкий спазм сосудов конечностей и повреждение их эндотелия, что может привести к гангрене. Часто наблюдаются тошнота, рвота и понос.

Стиптицин♠ (котарнина хлорид♠) — синтетическое производное дигидроизохинолина, применяют внутрь и парентерально, а также местно для остановки небольших кровотечений в виде 1–2% водного раствора.

29.2.СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ ТОНУС

ИСОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ

Средства, уменьшающие сократительную активность и тонус миометрия тела матки, применяют для предупреждения и прекращения преждевременной родовой деятельности (токолитические средства, токолитики) с целью сохранения беременности при угрозе выкидыша и при преждевременных родах (в третьем триместре беременности). ЛС, снижающие тонус шейки матки, назначают для ускорения родоразрешения, при диагностических и лечебных манипуляциях в полости матки и др.

К токолитикам относят β2-адреномиметики, гестагены, анксиолитики, миотропные спазмолитики и антагонисты рецепторов окситоцина. Иногда используют средства для наркоза.

●β2-Адреномиметики: гексопреналин (гинипрал♠), сальбутамол (альбутерол♠, сальбупарт♠), тербуталин (бриканил♠), фенотерол (беротек♠, партусистен♠).

●Препараты, содержащие гестагены: этинилэстрадиол + ацетомепрегенол (эгестренол♠), гидроксипрогестерона капроат (оксипрогестерон♠).

●Средства для наркоза (энфлуран) и анксиолитики (диазепам).

●Спазмолитики миотропного действия: магния сульфат.

●Антагонист окситоциновых рецепторов: атосибан♠.

Гексопреналин — селективный агонист β2-адренорецепторов, обладает выраженным и длительным действием, уменьшает частоту и силу сокращений матки. Применяется при преждевременных родах в случае маточных сокращений без укорочения и расширения шейки матки; для торможения преждевременных схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытии зева матки; для иммобилизации матки перед, во время и после наложения акушерских щипцов и перед кесаревым сечением; для быстрого подавления схваток при родах в случае острой внутриматочной асфиксии плода (фетальный дистресс); перед ручным поворотом плода из поперечного положения; в случае выпадения (пролапса) пуповины; при осложненной родовой деятельности.

Противопоказания к назначению гексопреналина те же, что и для всех β2-адреномиметиков: гиперчувствительность, тяжелое маточное кровотечение; преждевременная отслойка плаценты; инфекционные поражения эндометрия; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, щитовидной железы; закрытоугольная форма глаукомы.

Побочные действия: мышечный тремор; чувство напряжения скелетной мускулатуры; расширение периферических сосудов; головная

боль; сердцебиение; редко — кратковременные мышечные судороги, аллергические реакции, снижение диуреза. В течение нескольких первых дней лечения возможно временное снижение концентрации калия в плазме. В акушерской практике стимуляторы β2-адренорецепторов несовместимы с ЛС, содержащими кальций, витамин E, и с алкалоидами спорыньи.

Сальбутамол — селективный агонист β2-адренорецепторов миометрия. В терапевтических дозах не оказывает выраженного воздействия на β1-адренорецепторы сердца, других внутренних органов (не вызывает понижения тонуса мочевого пузыря). Применяется при угрожающем аборте в III триместре беременности.

Тербуталин — селективный агонист β2-адренорецепторов миометрия, устраняет преждевременные сокращения миометрия при угрозе преждевременных родов, угрожающем выкидыше (с 16-й нед беременности) и при наложении швов при операции на матке. При акушерских показаниях применяют внутривенно капельно, длительность инфузии — 8 ч. Раствор необходимо защищать от солнечного света.

Фенотерол — стимулятор β1- и в большей степени β2-адренорецепторов. Применяют при угрозе преждевременных родов, при дискоординации сократительной деятельности (сократительная атаксия) и чрезмерном напряжении матки, для расслабления матки при операциях у беременных.

Этинилэстрадиол + ацетомепрегенол (эгестренол♠) ослабляет физиологические эффекты окситоцина, уменьшает возбудимость и сократимость миометрия. Назначают внутрь в таблетках при привычных и угрожающих выкидышах в I триместре беременности, нарушениях менструального цикла и для контрацепции. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез.

Гидроксипрогестерон выпускают в форме масляного раствора для инъекций, применяют при привычных и угрожающих выкидышах в первой половине беременности, при раке матки и раке молочной железы. Противопоказан во второй половине беременности. Применение гидроксипрогестерона сопровождается выраженной тахикардией.

Энфлуран — летучая жидкость, средство для ингаляционного наркоза. Применяют для аналгезии при родах и для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток.

Диазепам — анксиолитик, применяют при угрожающих преждевременных родах с риском аборта (только после I триместра беременности).

Магния сульфат подавляет сократительную активность миометрия, оказывает спазмолитическое миотропное действие, связанное с функциональным антагонизмом ионов магния и кальция. В акушерской практике