3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

ионов К+ в просвет толстой восходящей части петли Генле через калиевые каналы, что вызывает в конечном итоге формирование положительного потенциала на поверхности апикальной мембраны. При этом создаются условия для парацеллюлярного транспорта ионов Mg2+ и Ca2+ из просвета канала по межклеточным промежуткам. Вода в толстой части петли Генле, в отличие от предыдущих отделов нефрона, очень плохо проникает через апикальную мембрану из-за отсутствия аквапоринов в мембране. Поскольку вода в этом отделе нефрона не реабсорбируется, внутриканальцевая жидкость становится гипотоничной (осмотическое давление фильтрата снижается), в то же время осмотическое давление интерстициальной жидкости в мозговом слое почки повышается (гипертоничность интерстициальной жидкости становится выше). Это способствует реабсорбции воды из нисходящей части петли Генле и из собирательных трубок.

Дистальный каналец. В начальном сегменте дистального канальца активно реабсорбируются ионы Na+ и Cl–. Активный перенос Na+ и Cl– через апикальную мембрану внутрь клетки в изоэквивалентном соотношении осуществляет специфический Na+-, Cl–-транспортер NCC. Эта часть нефрона плохо проницаема для воды, и гипотоничность внутриканальцевой жидкости увеличивается. Кроме того, в дистальных канальцах активно реабсорбируются ионы Ca2+. Транспорт ионов Ca2+ в дистальном канальце обеспечивается кальциевым каналом TRPV5, активность которого регулируется паратгормоном (рис. 28.4).

В конечном сегменте дистального канальца и корковом отделе собирательных трубочек реабсорбция Na+ сопряжена с секрецией в просвет канальцев К+. В апикальной мембране канальцев этой части нефрона имеются раздельные ионные каналы для Na+ и К+. Na+ реабсорбируется через натриевые каналы в апикальной мембране и далее удаляется из эпителиальных клеток с помощью Na+-, К+-АТФазы базальной мембраны в обмен на К+, который затем секретируется через калиевые каналы в апикальной мембране в просвет канальцев. Поскольку транспорт ионов Na+ внутрь клетки превышает секрецию ионов К+, на внутренней поверхности эпителиальных клеток канальцев формируется значительный отрицательный потенциал, усиливающий транспорт К+ из клетки в просвет канальцев. Таким образом, между реабсорбцией Na+ и секрецией К+ в просвет канальцев существует тесная взаимосвязь: чем больше реабсорбируется Na+, тем выше секреция К+. Указанный сегмент — область, в которой обмен электролитов регулируется с помощью минералокортикоидов (стимулируют синтез натриевых каналов и Na+-, К+-АТФазы).

Собирательные трубочки. В этом отделе нефрона происходит пассивная реабсорбция воды через аквапорины. Транспорт воды через апикальную

мембрану регулируется антидиуретическим гормоном, регулирующим количество аквапоринов (APQ2) в апикальной мембране главных клеток. При его отсутствии или значительном снижении концентрации в крови собирательные трубочки непроницаемы для воды. В связи с этим при недостаточности антидиуретического гормона или полиморфизме гена, кодирующего аквапорин, развивается несахарный диабет.

В соответствии с основными механизмами действия выделяют следующие группы мочегонных средств.

●Средства, влияющие на функцию эпителия почечных канальцев:

—средства, действующие преимущественно в толстом сегменте вос-

ходящей части петли Генле («петлевые» диуретики, блокаторы Na+-K+ ко-транспорта);

—средства, преимущественно действующие в начальном отделе дистальных канальцев (блокаторы Na+-Cl– ко-транспорта):

тиазидные диуретики;

тиазидоподобные диуретики;

—средства, действующие в конечном отделе дистальных канальцев и собирательных трубочках (калийсберегающие диуретики):

блокаторы Na+-каналов;

антагонисты альдостерона;

—мочегонные препараты различных групп.

●Осмотические диуретики.

●Разные диуретические средства:

—ингибиторы карбоангидразы;

—ксантины.

28.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

К этой группе относят средства, действующие:

●преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики, блокаторы Na+-K+ ко-транспорта) — фуросемид, буметанид, этакриновая кислота;

●преимущественно в начальном отделе дистальных канальцев (блокаторы Na+-Cl– ко-транспорта):

—тиазидные диуретики — гидрохлоротиазид, циклопентиазид;

—тиазидоподобные диуретики — индапамид, хлорталидон, клопамид;

●средства, действующие в конечном отделе дистальных канальцев и собирательных трубочках (калийсберегающие диуретики):

616 Часть II. Частная фармакология

ются в дистальном извитом канальце. Продолжительное применение петлевых диуретиков может вызывать также развитие гипомагниемии. Петлевые диуретики вызывают экспрессию ЦОГ2 и увеличивают синтез простагландина Е2, который также нарушает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Фуросемид и этакриновая кислота способны расширять сосуды легочной артерии до возникновения диуретического эффекта, что связывают с их влиянием на синтез простагландинов. Петлевые диуретики одинаково эффективны при любых колебаниях кислотно-щелочного баланса крови.

Препараты этой группы быстро всасываются при введении внутрь. Фуросемид (рис. 28.3) проявляет свое действие через 0,5 ч, буметанид — через 30–40 мин, а этакриновая кислота — через 1 ч, продолжительность действия этих ЛС составляет 3–4 ч, 4–6 ч и 6–8 ч соответственно. В неотложных случаях препараты вводят парентерально (внутривенно и внутримышечно). Фуросемид при внутривенном введении начинает действовать через 3–4 мин, продолжительность действия составляет 1–2 ч. Действие этакри-

новой кислоты при внутривенном введении продолжительнее — 3–4 ч, эффект проявляется через 15 мин. Фуросемид

метболируется путем глюкуронизации,

а буметанид посредством цитохрома

Р450. Все препараты этой группы выводятся преимущественно почками (путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах), а также частично через ЖКТ.

Показания для назначения петлевых диуретиков:

●острый отек легких;

●другие состояния, связанные с отеками (сердечная недостаточность, цирроз печени);

●гипертонический криз;

●тяжелая форма гипертонической болезни;

●преэклампсия;

●гиперкальциемия;

●ангионевротический отек.

Эффективность фуросемида и этакриновой кислоты при отеке легких обусловлена значительным уменьшением объема циркулирующей крови и расширением сосудов легочной артерии. Внутривенное введение фуросемида используют для проведения так называемого форсированного диуреза при отравлениях с целью скорейшего выведения токсичных агентов.

Побочные эффекты петлевых диуретиков:

●увеличение экскреции ионов К+ и возможность развития гипокалиемического алкалоза;

●гипокалиемия;

●гипомагниемия;

●гиперурикемия (в связи со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах и уменьшением объема циркулирующей жидкости);

●обратимая ототоксичность;

●гипергликемия;

●гиперлипидемия.

Для профилактики гипокалиемии рекомендуется одновременное назначение препаратов K+ и калийсберегающих диуретиков, а также диета, богатая K+.

Этакриновая кислота в большей степени, чем фуросемид, нарушает слух и обладает раздражающими свойствами. Петлевые диуретики (за исключением этакриновой кислоты) — сульфониламиды, поэтому для фуросемида и буметанида аллергические реакции более характерны.

28.1.2. Средства, действующие преимущественно в начальном отделе дистальных канальцев (блокаторы Na+-Cl– ко-транспорта)

К этой группе мочегонных средств относят производные бензотиадиазепина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики.

●Тиазидные диуретики: гидрохлоротиазид (гидрохлоротиазид♠, гипотиазид♠, дихлотиазид♠); циклопентиазид (циклометиазид♠).

●Тиазидоподобные диуретики: индапамид, хлорталидон (гигротон♠, оксодолин♠), клопамид (бринальдикс♠).

Диуретический эффект этих ЛС обусловлен свойством угнетать реабсорбцию ионов Na+ и Cl– (сочетанный транспорт) через апикальную мембрану в начальной части дистальных канальцев, блокируя транспортную систему NCC (Na+-Cl–-cotransporter), и таким образом способствовать выведению этих ионов и воды (рис. 28.4). За счет блокады реабсорбции Na+ секреция в мочу ионов К+ также увеличивается. Выведение ионов Ca2+ с мочой снижается за счет активации их реабсорбции через кальциевые каналы TRPV5, расположенные в люминальной (просветной) мембране эпителиальных клеток. ЛС этой группы сохраняют диуретический эффект при ацидозе и при алкалозе.

Тиазиды обладают близкими фармакологическими свойствами и показаниями к применению. Они хорошо всасываются из ЖКТ, выво-

вается через 30–60 мин и достигает максимума через 2 ч, продолжительность эффекта — 8–12 ч, препарат назначают 1 раз в сутки. Высокоэффективен при гипертонической болезни. Может использоваться как средство монотерапии, среди антигипертензивных средств относится к препаратам первой линии.

Помимо обычных для диуретиков показаний, гидрохлоротиазид применяют при несахарном диабете (уменьшает диурез, механизм действия не ясен) и мочекаменной болезни (за счет снижения содержания Са2+

Рис. 28.5. Химические структуры тиазидных и тиазиноподобных диуретиков

в почечном фильтрате препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей).

К побочным эффектам гидрохлоротиазида относят тошноту, слабость, гипокалиемию, гипомагниемию, гиперурикемию, гипергликемию.

Циклопентиазид по строению и фармакологическим свойствам близок к гидрохлоротиазиду. По активности в 50 раз превосходит гидрохлоротиазид, что позволяет применять его в меньших дозах.

Диуретический эффект проявляется через 2–4 ч после приема, с максимумом через 3–6 ч. Время действия средней терапевтической дозы составляет 10–12 ч.

Индапамид — эффективный диуретик, обладающий также гипотензивным действием, не связанным с диуретическим (механизм не ясен). Время полуэлиминации препарата составляет 18 ч. Среди побочных эффектов отмечают гипокалиемию и ортостатическую гипотонию.

Хлорталидон относят к препаратам длительного действия. Продолжительность действия сотавляет 72 ч, назначают 2–3 раза в неделю.

Клопамид характеризуется высокой активностью и относительно продолжительным действием (до 18 ч), в связи с чем назначается 1 раз в сутки.

Побочные действия при длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков:

●возможно развитие гипокалиемии, поэтому препараты этой группы

следует назначать в комбинации с ЛС, содержащими калий и магний (аспаркам♠ — калия и магния аспарагинат, панангин♠ и др.);

●гиперурикемия и, как следствие, учащение приступов подагры. Этот эффект может быть связан со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах транспортерами органических кислот за счет конкуренции с диуретиками. Другой фактор, приводящий к повышению концентрации мочевой кислоты, — уменьшение объема плазы крови на фоне диуретической терапии;

●возможны гипергликемия и повышение уровня атерогенных липопротеинов;

●нечастое, но тяжелое осложнение — гипонатриемия.

28.1.3. Средства, действующие в конечной части дистальных канальцев и собирательных трубочках (калийсберегающие диуретики)

Калийсберегающие диуретики — блокаторы Na+ -каналов

К мочегонным этом группы относят триамтерен и амилорид. Эти ЛС оказывают слабый мочегонный эффект, однако они занимают особое место среди диуретических средств, поскольку способны усиливать выведение ионов Na+, одновременно задерживая в организме ионы К+ и Mg2+. Эти препараты не нарушают кислотно-щелочной баланс, проявляя свою диуретическую активность при любых значениях рН.

Триамтерен и амилорид — конкурентные ингибиторы натриевого канала EnaC (epithelial Na+ channel) апикальной мембраны главных клеток (рис. 28.6), блокируют транспорт ионов Na+ внутрь клетки через эти каналы. В результате снижаются поступление ионов К+ в эпителиальную клетку через базолатеральную мембрану клетки и затем его секреция в просвет канальцев. Эти ЛС по диуретическому эффекту значительно уступают тиазидным и петлевым диуретикам (амилорид несколько эффективнее триамтерена). Продолжительность диуретического действия составляет 6–8 ч у триамтерена и до 24 ч — у амилорида. Эти диуретики назначают обычно в несколько приемов (от 2 до 4 раз в сутки).

Препараты этой группы имеют определенное значение в качестве средств, усиливающих натрийуретическую активность других диуретиков, но главное их достоинство — способность сохранять эндогенный калий. Поэтому указанные препараты часто применяют в комплексной терапии с другими диуретиками (главным образом, с салуретиками) для предупреждения развития гипокалиемии, особенно в тех случаях, когда сильные мочегонные препараты применяют длительно. В связи с этим в последние годы появились комбинированные ЛС, в которых калийсберегающие диуретики сочетаются с тиазидными и петлевыми

ганизма ионов натрия сопровождается выведением соответствующих количеств воды.

Диуретический эффект спиронолактона выражен весьма умеренно, развивается сравнительно медленно и начинает проявляться спустя 2–5 сут после начала приема. Это связано с особенностями его фармакокинетики и скоростью развития эффекта в клетках-мишенях. Действие спиронолактона продолжается несколько дней.

Основные показания к применению спиронолактона — отеки, связанные с избыточной продукцией минералокортикоидов при первичном и вторичном гиперальдостеронизме (сердечная недостаточность, цирроз печени), гипертонической болезни. Препарат назначают также в сочетании с диуретиками, вызывающими гипокалиемию с целью ее коррекции.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Рис. 28.7. Химические структуры спиронолактона и триамтерена

28.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Маннитол (маннит♠) — осмотически активное вещество, плохо проникающее через биологические мембраны. Маннитол не метаболизируется и выводится из организма путем клубочковой фильтрации