3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

гемокоагуляции (факторы свертывания крови распадаются сравнительно быстро), поэтому основные и наиболее ранние проявления K-витаминной недостаточности — кровотечения и кровоизлияния.

Препараты витамина K используют для предупреждения и остановки кровотечений и других геморрагических осложнений, вызванных недостаточностью витамина K в организме, например при геморрагическом синдроме новорожденных. К-авитаминоз у новорожденных может быть вызван как недостаточным поступлением витамина K1, так и отсутствием микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин K2. Для предупреждения таких осложнений рекомендуют профилактическое введение витамина K1 новорожденным в первые часы жизни.

Препараты витамина К показаны при снижении всасывания витамина K в кишечнике в связи с нарушением выделения желчи при обтурационной желтухе (желчь необходима для всасывания жирорастворимого витамина K) или с синдромом мальабсорбции (при спру, энтероколитах, болезни Крона и др.). В таких случаях препараты витамина К (викасол♠) вводят парентерально.

Препараты витамина K1 эффективны при кровотечениях, вызванных антикоагулянтами непрямого действия. Их вводят внутрь и внутривенно медленно.

Препараты витамина K могут вызывать аллергические реакции (сыпь, зуд, эритема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает риск анафилактоидных реакций. При применении препаратов витамина K3 (викасол♠) у новорожденных существует опасность развития гемолитической анемии и гипербилирубинемии.

Препараты факторов свертывания крови

Необходимость в таких препаратах возникает при недостаточности одного или нескольких факторов свертывания крови.

Антигемофильный фактор свертывания крови VIII (гемофил М♠, иммунат♠ и др.) представляет собой сухой концентрат фактора VIII. Препараты получают из плазмы крови доноров, подвергшейся двойной вирусинактивации, стандартизируют по содержанию фактора VIII. Они более активны и безопасны, чем криопреципитат♠.

Криопреципитат♠ — концентрат белков плазмы крови, в состав которого входят фактор VIII, фактор Виллебранда, фибронектин, а также в меньшей степени другие факторы свертывания крови и небольшие количества фибриногена.

Препараты вводят внутривенно при наследственной (гемофилия A) и приобретенной недостаточности фактора VIII. Криопреципитат♠,

Впроцессе фибринолиза неактивный плазминоген превращается

вплазмин (фибринолизин) при участии активаторов плазминогена. Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов. Плазмин не обладает специфичностью и вызывает также разрушение фибриногена и некоторых других факторов свертывания крови, что повышает риск развития кровотечений. Плазмин, циркулирую-

щий в крови, быстро инактивируется α2-антиплазмином и другими ингибиторами, поэтому в норме не оказывает системного фибриногенолитического действия. Однако при определенных патологических состояниях или применении фибринолитических средств возможна чрезмерная активация плазминогена плазмы крови, что может стать причиной кровотечений.

27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

В качестве фибринолитических средств применяют препараты, активирующие плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Препараты стрептокиназы

Стрептокиназа (кабикиназа♠) — высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа–плазминоген, превращающий плазминоген в плазмин. Стрептокиназа действует на плазминоген как в тромбе, так и в плазме крови (рис. 27.14).

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее эффективна первые 3–6 ч), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосудов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в ME (международных единицах).

Частые осложнения при применении стрептокиназы — кровотечения, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген, в результате чего снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением

физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие наличия антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилактический шок. Их опасность возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и снижать эффективность терапии.

Анистреплаза (эминаза♠) — комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном. Ацильная группа в молекуле плазминогена закрывает каталитический центр, что препятствует активации плазминогена. Препарат является пролекарством, и способность превращать плазминоген в плазмин приобретает только после отщепления ацильной группы. Скорость деацилирования и, следовательно, время образования активного препарата зависит от характера ацильной группы и может составлять от 40 мин до нескольких часов. Анистреплазу вводят внутривенно. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 4–6 ч. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у стрептокиназы.

Препараты тканевого активатора плазминогена и урокиназы

Тканевой активатор плазминогена и урокиназа — основные физиологические активаторы плазминогена.

Тканевой активатор плазминогена продуцируется эндотелиальными клетками. Он вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего тот превращается в плазмин. Отличительная особенность тканевого активатора — высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина (см. рис. 27.14). Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором, поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Для клинического использования получены рекомбинантные препараты тканевого активатора плазминогена: алтеплаза (актилизе♠) и тенектеплаза (метализе♠). Препараты вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (эффективны в первые 6–12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Несмотря на то, что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плазминоген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. Анти-

генных свойств препарат не имеет. Тенектеплаза обладает повышенной специфичностью по отношению к фибрину тромба.

Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках образуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму — двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (образования комплекса с плазминогеном не требуется). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. Применяют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозе, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно, дозируют в ME. По сравнению с тканевым активатором плазминогена урокиназа в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена (см. рис. 27.14). При этом снижается агрегация тромбоцитов и образуются продукты деградации фибриногена, обладающие антикоагулянтной активностью. Основные побочные эффекты — кровотечения. Антигенными свойствами препарат не обладает.

Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) — саруплаза♠, проявляющая большую, чем урокиназа, специфичность по отношению к фибрину тромба.

27.3.2. Антифибринолитические средства

Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке фибринолитических средств. Для этих целей используют препараты, которые ингибируют активацию плазминогена, или являются ингибиторами плазмина.

Аминокапроновая кислота связывается с плазминогеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию плазмина на фибрин. Препарат вводят внутрь и внутривенно. Возможны побочные эффекты: артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея. Сходным действием обладает аминометилбензойная кислота (амбен♠, памба♠).

Транексамовая кислота (транексам♠, циклокапрон♠) ингибирует активацию плазминогена. Препарат вводят внутрь и внутривенно. По эф-

фективности превосходит аминокапроновую кислоту, действует более продолжительно. Из побочных эффектов вызывает диспептические явления (анорексию, тошноту, рвоту, диарею), головокружение, сонливость; возможны кожные аллергические реакции.

Апротинин (гордокс♠, контрикал♠, трасилол♠, ингитрил♠) ингибирует плазмин и другие протеолитические ферменты. Препарат вводят внутривенно. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Агрегацию тромбоцитов снижают ингибиторы: а) аденилатциклазы; б) циклооксигеназы; в) фосфолипазы А2;

г) простациклинсинтетазы; д) фосфолипазы С.

2.Агрегацию тромбоцитов ингибируют вещества, которые в тромбоцитах:

а) повышают образование инозитол-1,4,5-трифосфата; б) снижают уровень цАМФ; в) повышают уровень цАМФ.

3.Ацетилсалициловая кислота снижает агрегацию тромбоцитов вследствие необратимого ингибирования:

а) тромбоксансинтетазы; б) циклооксигеназы; в) фосфолипазы А2; г) фосфодиэстеразы;

д) простациклинсинтетазы.

4.Антиагрегант, устраняющий действие АДФ на пуринергические рецепторы в мембране тромбоцитов:

а) эптифибатид; б) пентоксифиллин; в) клопидогрел; г) дипиридамол; д) индобуфен.

5.Препарат моноклональных антител, который некокурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/IIIa в мембране тромбоцитов:

а) эптифибатид; б) абциксимаб; в) тирофибан; г) дипиридамол; д) индобуфен.

Глава 28

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства (диуретики) — средства, увеличивающие диурез (мочеотделение). Их применяют для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков, для снижения АД при артериальной гипертензии (см. главу «Гипотензивные средства») и для выведения токсичных веществ из организма (форсированный диурез).

Диуретики реализуют свои эффекты в канальцах нефрона и собирательных трубочках, где образуется вторичная моча (рис. 28.1). В сосудистом клубочке почечных телец, от которых отходит каналец нефрона, происходит фильтрация плазмы крови, т.е. образуется почечный фильтрат (первичная моча), а в канальцах нефрона 99% фильтрата реабсорбируется (подвергается обратному всасыванию). Некоторые вещества активно секретируются в прoсвет канальцев нефрона.

Проксимальные канальцы. В этом отделе нефрона реабсорбции подвергаются вода, глюкоза, ионы натрия, бикарбоната, хлора (см. рис. 28.1). В целом реабсорбируется 80–85% фильтрата. Реабсорбция ионов Na+ происходит с помощью Na+-, Н+-транспортной системы, функционирующей по принципу антипорта апикальной мембраны эпителия проксимального канальца. Затем с помощью Na+-, К+-АТФазы базальной мембраны эпителиальных клеток происходит дальнейшее выведение реабсорбированного Na+ в межклеточную жидкость. Протоны, секретируемые

впросвет канальца, взаимодействуют с ионами HCO3–. В результате образуется угольная кислота, которая при участии карбоангидразы распа-

дается на CO2 и Н2О, легко проникающие через апикальную мембрану путем простой диффузии внутрь клетки. В эпителиальных клетках CO2 при участии карбоангидразы регидратируется в угольную кислоту, ко-

торая, в свою очередь, диссоциирует на протон и HCO3–. При этом Н+- ион вновь используется в транспортном механизме Na+-,Н+-антипорта

вапикальной мембране, а HCO3– переносится через базальную мембрану

вмежклеточную жидкость, а затем в общий кровоток. Ионы Cl– реабсорбируются в незначительной степени. Вода реабсорбируется в этом отделе

Рис. 28.1. Процесс образования мочи в нефроне

пассивно. Поскольку ионы реабсорбируются вместе с водой, внутриканальцевая жидкость изоосмотична плазме крови.

Петля Генле. В тонкой нисходящей части, в колене и тонкой восходящей части петли Генле активной реабсорбции электролитов не происходит. Вместе с тем вода легко проникает из тонкой нисходящей части петли Генле через аквапорины (эта часть нефрона проницаема для воды). При этом осмотическое давление фильтрата повышается.

В толстой восходящей части петли Генле ко-транспортной системой активно реабсорбируются ионы Na+, К+ и 2Cl–. Транспорт Na+, К+ и 2Cl– осуществляется транспортером NKCC2. Ионы хлора выводятся из клеток почечного эпителия через каналы для хлора, расположенные в базолатеральной мембране (рис. 28.2). В клетках эпителия накапливается избыток ионов К+, поскольку калий переносится через базальную мембрану внутрь клетки с помощью Na+-, К+-АТФазы. Это приводит к обратной диффузии