3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокардии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Пентоксифиллин (агапурин♠, трентал♠), как и дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Ca2+, что приводит к уменьшению их агрегации. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами: повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, сосудистой патологии глаз (см. главу «Средства, применяемые при нарушении мозгового кровообращения»). Возможны побочные эффекты: диспептические явления, головокружение, покраснение лица, а также понижение АД, тахикардия, аллергические реакции, кровотечения. Как и дипиридамол, пентоксифиллин может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

27.1.5. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов

Эта группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов и таким образом препятствуют их связыванию с фибриногеном, появилась относительно недавно.

Абциксимаб (реопро♠) — первый препарат из этой группы, представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc-фрагментом Ig человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/ IIIa на мембране тромбоцитов, нарушая их агрегацию (см. рис. 27.3). Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии) для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий. При применении абциксимаба возможны кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, кровотечения из мочеполовых путей), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

Руциромаб♠ (монафрам♠) — отечественный препарат антител против гликопротеинов IIb/IIIa. Монафрам♠, так же как абциксимаб, рекомендо-

ван для профилактики и лечения тромботических осложнений при проведении коронарной ангиопластики у больных ишемической болезнью сердца.

Поиски менее аллергогенных препаратов с таким же механизмом действия привели к созданию синтетических блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой гремучей змеи) был получен препарат эптифибатид (интегрилин♠) — циклический гектапептид, имитирующий аминокислотную последовательность цепи фибриногена Аrg-Gly-Asp, которая непосредственно связывается с гликопротеинами IIb/IIIa. Эптифибатид конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами, вызывая обратимое нарушение агрегации тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 6–12 ч после прекращения введения. Препарат рекомендован для предупреждения тромбообразования при чрескожной коронарной ангиопластике, при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда. Опасное осложнение при применении эптифибатида — кровотечение; возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (аграстат♠) — непептидный блокатор гликопротеинов IIb/IIIa, аналог тирозина. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы конкурентно. Препарат вводят внутривенно (инфузионно). Скорость наступления эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты — кровотечения, тромбоцитопения.

27.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоцитов, но и свертывание крови. Известно множество факторов (плазменных, тканевых, тромбоцитарных), участвующих в этом процессе. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют

внеактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов необходимо упомянуть факторы VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), Х (фактор Стюарта–Прауэра), II (протромбин). Эти факторы свертывания являются проферментами и в процессе активации превращаются

впротеолитические ферменты (факторы VIIа, IXа, Ха и IIа). Факторы VIII и V (кофакторы) активируются после частичного протеолиза тромбином и, превращаясь в факторы VIIIа и Vа, выполняют роль рецепторов

для факторов IХа и Ха на поверхности мембран активированных клеток, что способствует более тесному контакту факторов. Это повышает их протеолитическую активность, ускоряя процесс образования тромбина.

Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, которая в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм возрастает в 30 000 раз. Активированный фактор VII (фактор VIIа) вместе с тканевым фактором и Са2+ образует комплекс, вызывающий частичный протеолиз факторов IX и Х. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно (и в большей степени чем фактор VIIа) активирует фактор Х, превращая его в фактор Ха. Фактор Ха в сочетании с фактором Vа и Са2+ образует протромбиназный комплекс, действующий на протромбин (фактор II), превращая его в тромбин (фактор IIа). Тромбин в свою очередь вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина (рис. 27.10).

Протеолитическая активация факторов свертывания крови существенно ускоряется, если они через ионы Са2+ связываются с от-

Рис. 27.10. Схема активации свертывания крови при повреждении сосудистой стенки (Из: Katzung B.G. Basic and clinical pharmacology. — NY, 2001, с изм.): жирной чертой подчеркнуты комплексы факторов свертывания крови, связанные с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Комплекс VIIa + ТФ + Са2+ активирует факторы Х и IX (ТФ — тканевой фактор). Комплекс IXa + VIIIa + Ca2+ дополнительно активирует фактор Х. Комплекс Ха + Va + Са2+ (протромбиназа) способствует превращению протромбина в тромбин. Факторы IXa, Ха и IIa (заключены в прямоугольники) ингибируются гепарином. Синтез факторов VII, IX, X и II (заключены в овалы) ингибируется варфарином

рицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са2+. При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает более чем в 10 000 раз. Необходимое условие формирования таких комплексов — способность факторов II, VII, IX и Х связываться с Са2+. Эти фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки гамма-карбокси- глутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са2+. Образование гамма-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина K. При дефиците витамина K в крови появляются неполноценные II, VII, IX и Х факторы свертывания крови, что нарушает образование фибрина.

К белкам плазмы крови, которые содержат остатки γ-карбоксиглута- миновых кислот и образуются в печени при участии витамина K, относят также протеины C и S. После активации протеин C вызывает протеолитическое расщепление факторов VIIIа и Vа. Это приводит к нарушению образования тромбина. Протеин S выполняет роль кофактора в реакции протеолиза. Активация протеина C происходит под действием комплекса тромбина с тромбомодулином, который экспрессируется на поверхности интактных (неповрежденных) эндотелиальных клеток.

27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты)

Антикоагулянты, используемые в клинической практике, ингибируют активированные факторы свертывания непосредственно в крови или нарушают их образование в печени, поэтому первоначально их разделяют на 2 группы.

●Антикоагулянты прямого действия (ингибируют факторы свертывания в крови).

—Антитромбин III-зависимые антикоагулянты (действуют в комплексе с антитромбином III):

гепарин стандартный (нефракционированный): гепарин натрия (гепарин♠), гепарин кальция (кальципарин♠);

низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия, ревипарин натрия;

фондапаринукс натрия (ингибитор фактора Ха);

гепариноиды: сулодексид, данапароид натрия .

—Препарат антитромбина III.

—Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие тромбин:

препараты гирудина: лепирудин, бивалирудин;

дабигатран.

—Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие фактор Ха: ривароксабан.

—Антикоагулянты, ингибирующие факторы Va и VIIIа: дротрекогин альфа (активированный протеин C).

●Антикоагулянты непрямого действия (угнетают синтез факторов свертывания в печени).

—Производные кумарина: аценокумарол (синкумар♠), варфарин (варфарекс♠).

—Производные индандиона: фениндион (фенилин♠).

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия ингибируют активированные факторы свертывания в крови. Их действие преимущественно направлено против фактора IIa (тромбина) и/или фактора Xa, участвующих в процессе образования фибрина на его заключительных этапах. Среди этих антикоагулянтов можно выделить 2 группы, различающиеся по механизму действия:

●к первой группе относят гепарин и его аналоги, которые сами по себе не обладают способностью ингибировать факторы свертывания, но во много раз усиливают ингибирующее действие эндогенного антикоагулянта антитромбина III;

●препараты второй группы связываются непосредственно с активным центром тромбина или фактора Xa, нейтрализуя их действие; к ним относят препараты гирудина и новые синтетические вещества — дабигатран (ингибитор тромбина) и ривароксабан (ингибитор фактора Xa).

Антитромбин-зависимые антикоагулянты Гепарин — сульфатированный гликозаминогликан (мукополисаха-

рид), состоящий из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуро- новой кислоты (а также ее изомера L-идуроновой кислоты) (рис. 27.11). Гепарин образуется тучными клетками и концентрируется в секреторных гранулах этих клеток во многих тканях; в больших количествах его содержат печень, легкие, слизистая оболочка кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получают смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и молекулярной массой от 5000 до 30 000 Д (в среднем 15 000 Д, что соответствует 40 моносахаридным единицам).

Рис. 27.11. Химическая структура гепарина

Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Кроме того, препараты гепарина могут содержать некоторые количества других гликозаминогликанов, таких как гепаран сульфат или дерматан сульфат. Поэтому препараты гепарина, получаемые разными способами

ииз разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность препаратов гепарина определяют по их способности удлинять время свертывания крови и выражают в единицах действия (ЕД). Количество гепарина, которое в течение 1 ч предупреждает свертывание 1 мл цитратной плазмы после добавления 0,2 мл 1% раство-

ра СаСl2, соответствует 1 ЕД. 1 мг стандартного гепарина содержит приблизительно 150 ЕД. В настоящее время во многих европейских странах активность гепарина устанавливается по его способности ингибировать активность фактора Ха и выражается в международных единицах.

Фармакологические эффекты и механизм действия. Гепарин оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — гликопротеин плазмы крови, ингибирует сериновые протеазы, к которым относят факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа

иХа, а также ХIа и ХIIа и некоторые другие (на активность фактора VIIа практически не влияет). Антитромбин III связывает эти факторы в своем активном центре (содержащем специфическую для этого связывания пептидную цепь Arg-Ser) в соотношении 1:1 с образованием устойчивого комплекса. Процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин через специфический пентасахарид (содержащий остатки 3-О-сульфатированного глюкозамина) взаимодействует с антитромбином III и, вызывая изменения конформации его активного центра, приводит к ускорению этого процесса примерно в 1 000 раз. Не все молекулы гепарина содержат специфический

Применение и способы введения. Гепарин применяют в виде натриевых и кальциевых солей (гепарин натрия и гепарин кальция) для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД).

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь, поэтому его вводят внутривенно (в виде болюса или капельно), иногда подкожно. Гепарин кальция (кальципарин♠) применяют только подкожно. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 2–6 ч. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 1–2 ч, продолжительность действия составляет 8–12 ч (назначают 2–3 раза в сутки). Поскольку гепарин плохо проникает через плаценту, его препараты можно назначать беременным.

Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с теми, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор 4). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деполимеризация. Гепарин также метаболизируется в печени гепариназой и продукты его деполимеризации выводятся почками, лишь незначительные количества гепарина присутствуют в моче в неизмененном виде.

При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III (так как он не высвобождается из комплекса с фактором свертывания крови), в результате его концентрация в крови и эффективность проводимой гепаринотерапии снижаются. В таких случаях требуется введение препаратов антитромбина III.

Гепарин также применяют наружно в виде мази и геля. В состав гепариновой мази♠ помимо гепарина входят бензокаин и бензиловый эфир никотиновой кислоты. Препарат обладает противовоспалительным, противоотечным, анальгетическим и антитромботическим действиями. Мазь применяют при гематомах, не требующих хирургического вмешательства, наносят на слизистую оболочку полости рта при воспалении. Гель гепарина натрия под названием «Лиотон 1000♠» наносят на кожу при варикозной болезни, тромбофлебите поверхностных вен, ушибах, подкожных гематомах. При местном применении гепарин уменьшает воспаление, боль, улучшает микроциркуляцию тканей.

Побочные эффекты. Наиболее частые осложнения гепаринотерапии — кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбо-

ном случае низкомолекулярные гепарины противопоказаны, так как они могут вызвать (хотя и реже) такую же тромбоцитопению.

При длительном введении гепарина (более 3 мес) существует опасность развития остеопороза. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беременности. Гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках, — довольно редкое осложнение гепаринотерапии. Кроме того, при применении гепарина наблюдается обратимая алопеция (облысение), возможны аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия), повышение уровня печеночных трансаминаз.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (НМГ) состоят из фрагментов (фракций) гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем — 4000–5000 Д), что соответствует длине полисахаридной цепи из 17 и менее сахаридных единиц. НМГ получают путем деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиньи. Эти препараты, так же как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:

●в большей степени (примерно в 2–4 раза сильнее) угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIа, так как большинство фракций НМГ состоит из коротких полисахаридных цепей, содержащих менее 18 сахаридных единиц;

●обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины — ≥90%, стандартный гепарин — 20–30%);

●при одном и том же пути введения (подкожном) действуют более продолжительно, чем препарат стандартного гепарина, что позволяет вводить их 1–2 раза в сутки;

●в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, нейтрализующими гепарин, а также с эндотелиальными клетками и макрофагами, оказывая более стабильное действие;

●реже вызывают кровотечения, поэтому при их применении нет необходимости осуществлять постоянный контроль показателей свертываемости крови;

●реже вызывают тромбоцитопению, так как в меньшей степени образуют иммуногенные комплексы с фактором 4 тромбоцитов;

●реже вызывают остеопороз.

В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных гепаринов: эноксапарин натрия (клексан♠), надропарин кальция (фраксипарин♠), далтепарин натрия (фрагмин♠), ревипарин натрия

(кливарин♠). Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат