3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Дозы, в которых никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие (1,5–3 г/сут), значительно превосходят витаминные дозы (16 мг/сут). В высоких дозах никотиновая кислота вызывает в качестве побочных эффектов покраснение кожи лица, шеи и верхней части груди, кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Эти эффекты — результат повышенного синтеза простагландина D2, который стимулирует DP1 рецепторы (первый подтип рецепторов к простагландину D2). Выраженность зуда и покраснения кожных покровов уменьшает предварительный (за 0,5 ч) прием ацетилсалициловой кислоты (ингибирует синтез простагландинов). Уменьшить выраженность этих побочных эффектов позволяет также блокада простагландиновых рецепторов.

Ларопипрант — селективный антагонист простагландиновых DP1-ре- цепторов. При приеме внутрь быстро всасывается в системный кровоток, биодоступность 71%. Метаболизируется путем глюкуронирования с последующим выведением глюкуронида через кишечник, t½ составляет около 17 ч. Комбинированный препарат, содержащий 20 мг лапопипранта

и1 000 мг никотиновой кислоты, называется тредаптив♠.

24.2.АНТИОКСИДАНТЫ

Вразвитии атеросклероза большое значение имеют свободнорадикальные процессы и процессы перекисного окисления липидов.

Антиоксиданты подавляют перекисное окисление и снижают количество свободных радикалов. Последнее достигается восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму. При этом антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (непрямые антиоксиданты).

Антиоксидантным действием обладают естественные вещества —токо- феролы, аскорбиновая кислота, каротиноиды, витамины А, D, Е и др. Из ле-

544 Часть II. Частная фармакология

карственных препаратов с антиоксидантным действием при атеросклерозе применяют пробукол, эйконол♠, тыквеол♠. Кроме того, антиоксидантное действие — один из наиболее важных плейотропных эффектов статинов.

Пробукол (рис. 24.11) по химической структуре относят к бисфенолам, напоминает витамин Е. Препарат обладает антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами. Антиоксидантное действие состоит

Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность составляет 2–6%, прием препарата вместе с пищей повышает его биодоступность. Выводится из организма в основном через ЖКТ с желчью и только 2% с мочой; t½ составляет более 1 мес. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, он сохраняется в жировой ткани до 6 мес. Гипохолестеринемическое действие пробукола начинает развиваться через 2–4 ч после приема, пик действия достигается через 1–3 мес, а после прекращения приема препарата его действие сохраняется в течение 20 дней и более. Препарат обычно хорошо переносят, применяют его в основном как гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.

Эйконол♠ (омега-3 триглицериды [20%]) — комплексный препарат, получаемый из гидробионтов. Содержит полиненасыщенные жирные кислоты семейства ω3 (эйкозопентаеновая и докозагексаеновая), мононенасыщенные жирные кислоты, насыщенные жирные кислоты, а также витамины А, D, Е.

При атеросклерозе препарат нормализует структуру ЛПНП и ЛПОНП, активирует взаимодействие липопротеинов с ферментами и оказывает гиполипидемическое действие. Эффективность при атерослерозе определяется в основном антиагрегантным, антиаритмическим, сосудорасширяющим и гипотензивным действиями.

Антиагрегантное действие эйконола♠ обусловлено тем, что эйкозапентаеновая кислота включается в те же метаболические процессы, что и ара-

хидоновая (эйкозотетраеновая) кислота. Однако при ее метаболизме образуются простаноиды не с двумя, а с тремя двойными связями. В частности, тромбоксан А3, образующийся из эйкозопентаеновой кислоты, обладает значительно меньшим проагрегантным действием, чем тромбоксан А2, образующийся из арахидоновой кислоты, в то же время активность такого простациклина повышается.

Тыквеол♠ (тыквы обыкновенной семян масло) — комплексный препарат, содержащий биологически активные вещества, получаемые из тыквы — каротиноиды, токоферолы, витамины С, В1, В2, РР, полиненасыщенные, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, ФЛ, флавоноиды и др. Оказывает антиатеросклеротическое, гепатопротективное, желчегонное и противовоспалительное действия. Уменьшает пролиферацию клеток предстательной железы.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Гиполипидемических средства: а) симвастатин; б) эзетимиб; в) гемфиброзил;

г) колестирамин; д) ларопипрант.

2.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: а) ниацин; б) аторвастатин; в) эзетимиб;

г) симвастатин; д) розувастатин.

3.Угнетает всасывание холестерина в кишечнике за счет ингибирования специфического транспортера стеролов. Уменьшает включение холестерина в хиломикроны. Применяется как монопрепарат или в комбинации с симвастатином:

а) колестирамин; б) ниацин; в) эзетимиб;

г) гемфиброзил; д) эйконол.

4.Симвастатин:

а) нарушает синтез холестерина в печени на стадии образования мевалоновой кислоты;

б) снижает ЛПНП в плазме крови; в) ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу;

г) увеличивает рецептор-зависимый эндоцитоз ЛПНП; д) увеличивает плотность ЛПНП-рецепторов в печени.

Определите, верны ли следующие пары утверждений и есть ли связь между ними.

5.Никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие потому, что никотиновая кислота усиливает синтез простагландинов.

Глава 25

АНГИОПРОТЕКТОРЫ

Ангиопротекторы — средства, нормализующие метаболические процессы в стенке кровеносных сосудов, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки и улучшающие микроциркуляцию. Ангиопротекторы применяют при различных патологических процессах, сопровождающихся поражением стенки артерий, вен и капилляров.

Поражения сосудистой стенки артерий могут быть обусловлены атеросклерозом, воспалительным процессом или механическими повреждениями сосудов при травмах. При атеросклерозе патологический процесс начинается с внутренней оболочки стенки артерий (интимы), через которую проникают атерогенные липопротеины, принимающие участие в образовании атеросклеротических бляшек. Повреждение эндотелия в области бляшек способствует образованию тромбов и сужению просвета сосуда; возникает риск ишемии и некроза тканей, не получающих достаточного количества крови. В этом случае используют средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов (см. главу «Средства, применяемые при атеросклерозе»), средства, препятствующие образованию тромбов (см. главу «Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование»), а также средства, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки (ангиопротекторы).

В венозных сосудах патологические изменения стенок могут приводить к образованию тромбов (тромбофлебит) и варикозному расширению вен. Для профилактики тромбофлебитов используют средства, препятствующие тромбообразованию (в основном антикоагулянты), а также НПВС. Принципы лечения варикозных расширений вен — улучшение венозного оттока (применение венотонизирующих средств), уменьшение проницаемости сосудистой стенки и ее отека. В тяжелых прогрессирующих случаях показаны хирургические операции.

Стенка капилляров может повреждаться как острым инфекционным процессом, например при гриппе (капилляротоксикоз), так и на фоне некоторых хронических заболеваний, прежде всего при инсулинзависимом сахарном диабете (диабетические ангиопатии). При диабете могут поражаться как мелкие сосуды, в особенности сосуды сетчатки глаз (ре-

тинопатия) и почечные капилляры (нефропатия), так и крупные магистральные сосуды, что может приводить к нарушению кровообращения в конечностях. В комплексной терапии капилляротоксикозов и диабетических ангиопатий применяют ангиопротекторы.

Капилляропротекторное действие оказывают препараты группы витамина Р (рутозид), аскорбиновая кислота. Кроме того, в качестве ангиопротекторов используют следующие препараты: пирикарбат, этамзилат,

кальция добезилат, детралекс♠, трибенозид, эсцин.

Пирикарбат — антагонист брадикинина, уменьшает промежутки между эндотелиальными клетками сосудов, препятствуя проникновению атерогенных липопротеинов в интиму сосудов (рис. 25.1)

Рис. 25.1. Химическая структура пиридинолкарбамата

Пирикарбат обладает противовоспалительной активностью, что также приводит к уменьшению проницаемости сосудистой стенки и препятствует ее липидной инфильтрации при атеросклерозе. Препарат обладает также умеренной гипохолестеринемической активностью, снижает агрегацию тромбоцитов. В качестве самостоятельного антиатеросклеротического средства пирикарбат в настоящее время не применяют, однако его способность уменьшать проницаемость сосудов и восстанавливать нарушенную микроциркуляцию используют в комплексной терапии атеросклероза сосудов мозга, коронарных сосудов.

Препарат эффективен при лечении поражений периферических сосудов, особенно при трофических язвах нижних конечностей, а также при диабетических ретинопатиях. Эффекты пирикарбата усиливаются при его совместном применении с препаратами липоевой кислоты♠.

Антибрадикининовые свойства пирикарбата (прекращение зуда, уменьшение высыпаний на коже) применяют при лечении обострений хронических заболеваний кожи, а также в качестве профилактического средства при лучевых поражениях кожи (при лучевой терапии злокачественных новообразований).

Препарат назначают внутрь 3–4 раза в день, принимают длительно до 2–6 мес и более. Для наружного применения при нейродермитах и лучевых поражениях используют 5% мазь пирикарбата♠.

Пирикарбат обычно хорошо переносят. В отдельных случаях возникают тошнота, кожные аллергические реакции, головная боль, а также повышение активности трансаминаз печени, в крайне редких случаях — развитие гепатитоподобной реакции. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.

Этамзилат (рис. 25.2) увеличивает образование в стенках капилляров мукополисахаридов большой молекулярной массы и повышает устойчивость капилляров, нормализуя их проницаемость, улучшает микроциркуляцию. Кроме того, этамзилат оказывает кровоостанавливающее действие (стимулирует образование тромбоцитов, снижает образование простациклина в эндотелии сосудов, повышает образование тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов).

Рис. 25.2. Химические структуры этамзилата и кальция добезилата

Этамзилат применяют для профилактики и остановки кровотечений в послеоперационном периоде, при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, а также при геморрагических диатезах и при кровотечениях у больных с лейкозами и тромбоцитопенической пурпурой. Этамзилат показан при диабетических ангиопатиях, в том числе ретинопатии, кровоизлияниях в сетчатку глаза и стекловидное тело. Препарат вводят внутрь и парентерально (внутримышечно, внутривенно). При внутривенном введении гемостатическое действие развивается через 5–15 мин (максимальный эффект — через 1–2 ч, при введении внутрь — через 3 ч). Побочные эффекты этамзилата — изжога, головная боль, гиперемия лица, снижение АД, парестезии нижних конечностей.

Кальция добезилат (см. рис. 25.1) обладает более выраженным по сравнению с этамзилатом нормализующим влиянием на проницаемость сосудов, он медленнее всасывается из ЖКТ. Применяют при сосудистых поражениях с повышенной хрупкостью и проницаемостью капилляров (диабетическая ретинопатия, микроангиопатия) и других нарушениях, связанных с сердечно-сосудистыми и обменными заболеваниями, при венозной недостаточности. Препарат противопоказан при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами, при беременности. Побочные эффекты более выражены по сравнению с этамзилатом.

Детралекс♠ — таблетки, содержащие по 0,45 г микронизированного диосмина и 0,05 г гесперидина. Гесперидин — вещество флавоновой структуры, близкое по структуре и действию к рутозиду и дигидрокверцетину. Диосмин — также флавоноидное соединение (рамноглюкозид), близкое к гесперидину. Оба соединения обладают ангиопротекторной активностью: укорачивают время опорожнения вен, уменьшают их растяжимость, снижают венозный застой, улучшают микроциркуляцию, лимфатический отток, повышают венозный тонус.

Показания к назначению детралекса♠: хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ощущение тяжести в ногах, боль, судороги, трофические нарушения), функциональные нарушения при острых геморроидальных приступах. Побочные действия: диспепсия, нейровегетативные нарушения.

Цилостазол — блокатор фосфодиэстеразы типа III, повышает содержание цАМФ, снижает агрегацию тромбоцитов, предотвращает выделение веществ, способствующих агрегации и воспалению, увеличивает содержание в плазме липопротеинов высокой плотности. Препарат применяют при атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей. Побочные эффекты: диарея, головная боль, тахикардия.

Нафтидрофурил стимулирует продукцию макроэргических фосфатов в зоне ишемии за счет стимуляции фермента сукцинат дегидрогеназы. Снижает агрегацию тромбоцитов и расширяет сосуды. В конечном итоге кровоснабжение ишемизированных тканей улучшается, однако при перемежающейся хромоте объем переносимой физической нагрузки увеличивается незначительно. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сыпь, боли в эпигастрии, редко — гепатит.

Трибенозид (гливенол♠) — полусинтетическое соединение — глюкофуранозид, производное из группы сахаров. Трибенозид используют для лечения варикозного расширения вен. Препарат обладает противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностью. Оказывает тонизирующее влияние на стенки вен, уменьшает застойные явления в венозном отделе микроциркуляторного русла, снижает проницаемость сосудистой стенки, блокирует диапедез форменных элементов и плазмы в межклеточное пространство.

Механизм действия трибенозида обусловлен антагонизмом с брадикинином и биогенными аминами (серотонином и гистамином). Показания: нарушение венозного кровообращения, флебиты, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, трофические язвы кожи конечностей. Трибенозид абсолютно противопоказан при беременности.

Побочные действия: диспептические явления (тошнота, рвота, боли в животе, запор или диарея), аллергические реакции (кожные высыпания, покраснение и зуд).

Эсцин — стандартизированный водно-спиртовой экстракт из плодов конского каштана. Содержит флавоноиды, близкие по природе к рутозиду, сапонины и другие вещества, в том числе тритерпеновый гликозид (сапонин) эсцин. Эсцин уменьшает проницаемость капилляров, повышает тонус венозных сосудов, уменьшает воспалительные явления. Препарат применяют как венотонизирующее и антитромботическое средство при венозном застое и расширении вен нижних конечностей, геморрое, язвах голени. Назначают внутрь по 10–20 капель 3 раза в день до еды. Лечение следует проводить под контролем свертывания крови.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.К антагонистам брадикинина относят: а) рутозид; б) пирикарбат; в) этамзилат;

г) цилостазол.

2.Блокатор фосфодиэстеразы типа III: а) цилостазол; б) этамзилат; в) пирикарбат; г) детралекс.

3.Глюкофуранозид — производное из группы сахаров: а) этамзилат; б) цилостазол; в) трибенозид; г) детралекс.

4.Стимулятор сукцинат-дегидрогеназы: а) рутозид; б) цилостазол;

в) трибенозид; г) нафтидрофурил.

5.Флавоноидное соединение (рамноглюкозид): а) рутозид; б) диосмин; в) этамзилат;

г) цилостазол.