3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Наиболее частые побочные эффекты нимодипина — снижение системного АД (при внутривенном введении), рефлекторная тахикардия. Реже отмечают чувство жара и гиперемию лица, желудочнокишечные расстройства, повышение активности трансаминаз печени и снижение функции почек. Препарат практически не влияет на сократимость миокарда.

Поливинилхлорид хорошо абсорбирует нимодипин, поэтому его можно хранить только в упаковке из полиэтилена. Срок хранения инфузионного раствора при рассеянном дневном свете или искусственном освещении не более 10 ч.

Циннаризин (рис. 23.2) — блокатор кальциевых каналов, имеющий тропность к артериолам головного мозга, снижает реакцию гладкомышечных клеток сосудов на эндогенные сосудосуживающие вещества (катехоламины, брадикинин, ангиотензин, вазопрессин и др.), умеренно расширяет периферические сосуды. Реологические эффекты циннаризина заключаются в повышении способности эритроцитов к деформации и уменьшению повышенной вязкости крови. Это приводит к улучшению микроциркуляции в ишемизированных участках мозга.

Рис. 23.2. Химическая структура циннаризина

Циннаризин применяют при остаточных явлениях после инсульта и черепно-мозговых травм, для профилактики и лечения нарушений периферического кровообращения. Помимо влияния на мозговой кровоток циннаризин проявляет умеренную антигистаминную активность. Препарат уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, вследствие чего его применяют для профилактики морской и воздушной болезни (болезни движения). Назначают по 25 мг за 30 мин до предстоящей поездки, при необходимости — повторно через 6 ч.

Побочные эффекты — сухость во рту, сонливость, диспептические явления. При длительном применении рекомендуют проведение контрольного исследования функции печени, почек, картины периферической крови.

23.2. ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ БАРВИНКА

Винпоцетин (кавинтон♠) — полусинтетическое производное алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинке (Vinca minor L.

иVinca erecta), расширяет преимущественно сосуды мозга. Миотропное спазмолитическое действие препарата связывают с ингибированием фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в гладкомышечных клетках цАМФ. Винпоцетин не вызывает феномена «обкрадывания». Не влияя на кровоснабжение интактных областей, он усиливает кровоснабжение ишемизированных участков мозга. Препарат улучшает мозговое кровообращение (микроциркуляцию) не только вследствие расширения сосудов мозга, но и за счет повышения способности эритроцитов к деформации, что приводит к снижению повышенной вязкости крови, так как агрегация тромбоцитов уменьшена. Кроме того, винпоцетин повышает устойчивость мозга к гипоксии, повышает утилизацию кислорода, усиливает поглощение и метаболизм глюкозы с переключением на энергетически более выгодный, аэробный путь окисления.

Винпоцетин показан при хронической недостаточности мозгового кровообращения, состояниях после инсульта, при неврологических

ипсихических нарушениях у больных с цереброваскулярной недостаточностью, при сосудистых заболеваниях глаз и снижении остроты слуха сосудистого или токсического генеза. Назначают внутрь в течение длительного времени. При необходимости вводят внутривенно капельно.

Побочные эффекты — снижение АД, тошнота и головокружение. При быстром внутривенном введении возможны тахикардия, экстрасистолия, замедление внутрижелудочковой проводимости.

23.3. ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ

Ницерголин (сермион♠) — синтетическое производное алкалоидов спорыньи, с присоединенным бромзамещенным остатком никотиновой кислоты. Сосудорасширяющий эффект препарата связан с α-адреноблокирующим и прямым миотропным действиями. Расширяет артериолы головного мозга и периферические сосуды. Улучшает мозговой, легочный, почечный кровоток и кровоснабжение в конечностях.

Применяют при нарушениях мозгового кровообращения на фоне атеросклероза и тромбоэмболии, при расстройствах периферического кро-

вообращения и др. Вводят внутрь и парентерально. При приеме внутрь в терапевтических дозах не влияет на АД, после внутривенного введения возможен гипотензивный эффект. Из побочных эффектов также возможны головокружение, зуд, диспептические расстройства.

23.4. ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Никотиновая кислота оказывает выраженное сосудорасширяющее действие как на периферические сосуды, так и на сосуды мозга. Никотиновую кислоту плохо переносят (см. главу «Средства, применяемые при атеросклерозе»), поэтому при нарушениях мозгового кровообращения используют ее производные с менее выраженными побочными эффектами.

Ксантинола никотинат (компламин♠) в своей структуре имеет элементы никотиновой кислоты и теофиллина. Препарат расширяет периферические сосуды и сосуды мозга, улучшает как периферическое, так и мозговое кровообращение, уменьшает явления гипоксии мозга, несколько снижает агрегацию тромбоцитов. Препарат применяют при нарушениях периферического и мозгового кровообращения, связанных с атеросклерозом сосудов мозга.

Никотиноил-ГАМК (пикамилон♠) относят к группе производных ГАМК, сочетает структуру ГАМК и никотиновой кислоты, преимущественно расширяет сосуды мозга.

23.5. ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА

Пентоксифиллин (трентал♠, агапурин♠) по химической структуре близок к теофиллину, блокирует аденозиновые рецепторы и, будучи ингибитором фосфодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее действие. Препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов (см. раздел «Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов»), повышает эластичность оболочки эритроцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и доставку кислорода к тканям.

При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема протекающей крови через единицу сечения и возрастанию содержания АТФ в клетках головного мозга.

Пентоксифиллин показан при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Препарат принимают внутрь после еды 3 раза в сутки. Пролонгированные формы назначают 2 раза в сутки. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. При необходимости препарат вводят внутривенно капельно.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, чувство жара и гиперемия кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечения из сосудов кожи и слизистых оболочек, аллергические реакции, при внутривенном введении — снижение АД.

Передозировка пентоксифиллина вызывает снижение АД, повышение температуры тела, потерю сознания, судороги, желудочно-кишечное кровотечение. Лечение передозировки: промывание желудка с активированным углем, поддержание дыхания и АД.

При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяют комбинированный препарат интестенон♠, в состав которого входят гексобендин (оказывает спазмолитическое и коронарорасширяющее действие), этамиван (стимулирует ЦНС, оказывает аналептическое действие), этофиллин (гидроксиэтилтеофиллин, улучшает мозговой кровоток).

Для предупреждения нарушений мозгового кровообращения, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе для профилактики ишемического инсульта, можно назначать антиагреганты — ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, а также антикоагулянты (см. главу «Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование»). Однако эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния, поэтому они и противопоказаны при опасности возникновения геморрагического инсульта.

Другим направлением в терапии ишемии мозга считают применение нейропротекторов — препаратов, повышающих устойчивость нейронов к гипоксии. К нейропротекторам относят вещества различных фармакологических групп с различными механизмами действия. Так, натрия оксибат♠ повышает устойчивость мозга к гипоксии (оказывает влияние на метаболизм мозга). Нейропротекторное действие оказывают вещества, устраняющие эффекты возбуждающих аминокислот (антагонист NMDA-рецепторов — дизоцилпин). Блокаторы кальциевых каналов не только улучшают мозговое кровообращение, но и оказывают нейропротекторное действие, связанное с уменьшением входа ионов кальция в клетки мозга. Есть данные о нейропротекторных свойствах винпоцетина.

23.6. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ МИГРЕНИ

Мигрень проявляется периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли (продолжительностью в среднем от 4 до 72 ч), при этом могут возникать тошнота, рвота, зрительные

ислуховые нарушения и другие характерные симптомы. Приступы могут повторяться в течение многих лет с периодичностью 1–4 раза в месяц. Заболевание связывают с нарушением регуляции тонуса сосудов мозга; природа заболевания окончательно не выяснена. Получены данные о роли серотонинергической системы в патогенезе мигрени.

Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные анальгетики (парацетамол), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и некоторые другие НПВС. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют

суматриптан и алкалоиды спорыньи.

Суматриптан (имигран♠) — синтетическое производное триптамина,

селективный агонист центральных 5-НТID-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга. Со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении сосудов мозга.

Суматриптан уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов

исвязанную с этим головную боль. Кроме того, стимулируя пресинаптические 5-НТ-рецепторы, суматриптан уменьшает высвобождение вещества Р, с чем также может быть связано уменьшение болевых ощущений.

Препарат используют для купирования приступов мигрени, в особенности у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики. Препарат вводят внутрь, подкожно и интраназально. Биодоступность при введении внутрь составляет 14%, эффект развивается через 30 мин, при подкожном введении — через 10 мин; продолжительность действия — около 12 ч.

Суматриптан может вызвать спазм коронарных сосудов, в связи с чем его не рекомендуют назначать при ишемической болезни сердца. Из других побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость. Препарат противопоказан при заболеваниях печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом (более 65 лет) возрасте.

Для купирования приступов мигрени применяют алкалоиды споры-

ньи — эрготамин и их дигидрированные производные (дигидроэрготамин). Дигидроэрготамин (дигидергот♠) стимулирует 5-НТ-рецепторы, в особенности 5-НТID-рецепторы. Используется в виде назального спрея

для быстрого купирования приступа мигрени. Для устранения рвоты, возникающей при мигрени, назначают противорвотные средства (метоклопрамид). Для профилактики приступов мигрени применяют антагонист 5-НТ2-рецепторов метисергид♠, а также β-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Блокатор кальциевых каналов: а) циннаризин; б) суматриптан;

в) пентоксифиллин; г) винпоцетин.

2.Полусинтетическое производное алкалоида барвинка: а) нимодипин; б) ницерголин;

в) ксантинола никотинат; г) винпоцетин.

3.Производное алкалоидов спорыньи: а) нимодипин; б) винпоцетин; в) ницерголин;

г) ксантинола никотинат.

4.Уменьшает неврологические нарушения после перенесенного субарахноидального кровоизлияния:

а) ницерголин; б) нимодипин; в) суматриптан; г) винпоцетин.

5.Уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль при мигрени:

а) ницерголин; б) нимодипин; в) суматриптан; г) винпоцетин.

Глава 24

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Атеросклероз — нарушение липидного обмена, характеризующееся отложением холестенина (ХС) и его эфиров в интиме сосудов в виде атеросклеротических бляшек. Атеросклеротические изменения чаще всего отмечают в артериях крупного и среднего калибра (аорта, коронарные, головного мозга, реже — нижних конечностей). В результате развивается существенное ухудшение регионарного кровотока. Атеросклероз приводит к ишемической болезни сердца, нарушениям мозгового кровообращения и другим осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 24.1).

ХС, ФЛ и триглицериды (ТГ) — важнейшие субъекты липидного обмена:

●ФЛ — основной компонент клеточных мембран;

●ТГ — источник энергии, депонируются в адипоцитах;

●ХС используется в организме при синтезе клеточных мембран, из него образуются стероидные гормоны, а также желчные кислоты, участвующие в эмульгировании и всасывании из кишечника алиментарных жиров.

Основной орган, регулирующий обмен ХС, — печень. Запасы (депо) ХС пополняются за счет:

●всасывания экзогенного (алиментарного) ХС из кишечника;

●синтеза ХС de novo в гепатоцитах (75% всего холестерина);

●повторного всасывания из кишечника желчных кислот (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот);

●захвата рецепторами гепатоцитов, содержащих ХС липопротеинов из плазмы крови.

Всасывание экзогенного ХС происходит в энтероцитах при помощи специальной транспортной системы NPC1L1 (белок, подобный белку Нимана–Пика С1). Синтез ХС в печени осуществляется из ацетилкоэнзима А при участии фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). Захват ХС из плазмы крови происходит путем рецепторозависимого эндоцитоза циркулирующих липопротеинов

Рис. 24.1. Липидный обмен

(рис. 24.3). Этот процесс в мембранах гепатоцитов обеспечивают липопротеиновые рецепторы. Их плотность вариабельна и зависит от потребности гепатоцитов в ХС. При истощении депо ХС в печени плотность липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах увеличивается, что активирует захват содержащих ХС липопротеинов из плазмы крови.

Высоколипофильные ХС, ФЛ и ТГ перемещаются в организме с помощью специальных транспортных структур — липопротеинов. Существует несколько типов липопротеинов, которые имеют принципиально сходное строение (рис. 24.2), но обладают неодинаковыми свойствами (табл. 24.1). Различия в свойствах липопротеинов в значительной степени определяются содержащимися на их поверхности аполипопротеинами (Апо), служащими «опознавательными элементами» разных классов липопротеинов.

Хиломикроны (ХМ) транспортируют алиментарные ХС, ТГ и ФЛ из кишечника в лимфу, а затем с кровью в печень. Этот класс липопротеинов образуется в энтероцитах из ХС, ТГ, а судьба хиломикронов определяется содержащимися на поверхности Апо B-48, Апо А, Апо E и Апо C.

Циркулируя в системном кровотоке, ХМ достигают капилляров мышечной и жировой ткани. Здесь содержащиеся на их поверхности Апо С