3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 513

хронической застойной сердечной недостаточности, представлены следующими группами препаратов:

●ингибиторы АПФ;

●диуретики;

●β-адреноблокаторы;

●сердечные гликозиды;

●вазодилататоры.

Кроме того, в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности можно применять антиагреганты, антикоагулянты, антиаритмические средства, препараты витаминов и др.

Ингибиторы АПФ назначают всем больным сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса ≤35–40%). Наиболее часто при сердечной недостаточности назначают эналаприл и лизиноприл (возможно также применение фозиноприла и периндоприла). При этом следует учитывать, что симптоматический эффект ингибиторов АПФ проявляется медленно (иногда спустя несколько недель или месяцев). Эффективность этих препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности обусловлена тем, что они прерывают один из главных механизмов прогрессирования заболевания — ингибируя АПФ, они нарушают образование ангиотензина II. Уменьшение воздействия ангиотензина II на сосуды приводит к снижению постнагрузки на сердце. Уменьшение воздействия ангиотензина II на надпочечники снижает явления вторичного гиперальдостеронизма (это способствует снижению преднагрузки на сердце). Уменьшение вторичной перегрузки сердца уменьшает процесс ремоделирования и, таким образом, замедляет прогрессирование заболевания. Установлено, что применение ингибиторов АПФ уменьшает смертность больных. При назначении ингибиторов АПФ больным с сердечной недостаточностью применяют тактику «титрования доз». Она предполагает назначение препарата в низкой дозе (например, 2,5 мг эналаприла или лизиноприла 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы (дозу удваивают каждые 3–7 дней) до терапевтической. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ, можно условно разделить на 2 группы:

●связанные с подавлением образования ангиотензина II (гипотензия, ухудшение функции почек и задержка калия);

●связанные с накоплением кининов (ангионевротический отек и сухой кашель) — развиваются у 5–15% лиц, принимающих ингибиторы АПФ, не купируются противокашлевыми средствами, не проходят самопроизвольно и являются основанием для отмены препаратов.

Помимо ингибиторов АПФ при хронической застойной сердечной недостаточности возможно назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов (лозартан). Теоретически эти препараты способны более полно, чем ингибиторы АПФ, «выключать» ренин-ангиотензин-альдостероно- вую систему, поскольку ангиотензин II может образовываться не только

всистемном кровотоке под влиянием АПФ, но и в тканях, откуда выделяется в системный кровоток в готовом виде. Однако в настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе блокаторов ангиотензиновых рецепторов перед ингибиторами АПФ. В связи с этим блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно назначать в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ (например, тем больным, у которых ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель).

Вотличие от ингибиторов АПФ диуретики оказывают очень быстрый (в течение нескольких дней и даже часов) симптоматический эффект. Диуретики обеспечивают адекватный контроль водного баланса (выведение избытка воды приводит к снижению отеков и массы тела). Кроме того, нормализуя электролитный баланс, диуретики создают предпосылки для успешного применения других групп средств. Монотерапия сердечной недостаточности диуретиками не эффективна. Выбор диуретика и его доза зависят от степени задержки жидкости. Назначение диуретиков начинают с низких доз (20–40 мг фуросемида), и при необходимости дозу увеличивают под контролем снижения массы тела (0,5–1 кг/сут). Основная опасность применения петлевых и тиазидовых диуретиков состоит

вих способности вызывать гипокалиемию и гипомагниемию, что может усилить проаритмическое действие сердечных гликозидов. Для компенсации гипокалиемии возможно использование препаратов калия и магния. Однако более целесообразно применение калий-магний-сберега- ющих диуретиков (лучше переносятся больными, чем препараты калия и магния). Особого внимания заслуживает использование антагонистов альдостерона. Антагонист альдостерона спиронолактон традиционно относят к медленно действующим диуретикам с низкой диуретической эффективностью. Однако в условиях вторичного гиперальдостеронизма при хронической застойной сердечной недостаточности этот препарат может действовать быстро и эффективно. Кроме того, ценное свойство спиронолактона — калий-магний-сберегающее действие. Как показали статистические исследования, применение спиронолактона снижает смертность и риск повторных госпитализаций. В целом порядок назначения диуретиков при хронической застойной сердечной недостаточности может быть следующим. При значительной задержке жидкости назначают петлевой диуретик фуросемид в комбинации с антагонистом альдостерона

чения массы кардиомиоцитов). Продолжительный дисбаланс доставки/ потребления кислорода приводит к обратимой диссинергии, при которой морфологически неповрежденные кардиомиоциты перестают сокращаться. Возникают участки «спящего» миокарда (гибернация). Гибернация приводит к уменьшению сердечного выброса.

Применение β1-адреноблокаторов (особенно в комбинации с ингибиторами АПФ) восстанавливает баланс доставки/потребления. Сократительная активность «спящих» (гибернированных) кардиомиоцитов восстанавливается. Этим объясняется (парадоксальная на первый взгляд) способность β-адреноблокаторов увеличивать фракцию выброса, уменьшая функциональный класс сердечной недостаточности. Как видно из перечисленного, позитивные свойства β-адреноблокаторов — результат блокады β1-адренорецепторов. Применение неселективных блокаторов (пропранолол) нежелательно ввиду их способности блокировать β2-адренорецепторы и повышать ОПСС. Теоретически преимущество карведилола состоит в его способности блокировать α2-адренорецепторы и понижать постнагрузку на сердце. Однако реальные преимущества карведилола перед метопрололом и бисопрололом не доказаны. Назначение β-адреноблокаторов лицам с сердечной недостаточностью II–III функциональных классов проводят крайне осторожно — только после полной компенсации водно-электролитного баланса и по принципу «титрования» доз, начиная с очень малых (1,25 мг бисопролола в сутки; 12,5 мг метопролола в сутки; 3,125 мг карведилола дважды в сутки). При хорошей переносимости дозы β-адреноблокаторов удваивают каждые 2–4 нед. В качестве побочных эффектов β-адреноблокаторов отмечают гипотензию (наиболее возможна при применении карведилола за счет блокады α2-адренорецепторов), задержку жидкости и нарастание сердечной недостаточности в начале терапии (задержка жидкости возникает на 3–5 сут, явления сердечной недостаточности могут нарастать в первые 1–2 нед), брадикардию и атриовентрикулярную блокаду. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при хронической застойной сердечной недостаточности — признаки декомпенсации, атриовентрикулярная блокада II–III степени, выраженная брадикардия, выраженная задержка жидкости, бронхоспазм.

Сердечные гликозиды в настоящее время не рассматривают как ведущую группу препаратов для лечения хронической застойной сердечной недостаточности. Их применение не увеличивает выживаемость пациентов. Дигоксин уменьшает симптомы сердечной недостаточности, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке, заметно стабилизирует состояние больных (особенно при признаках де-

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 517

компенсации или мерцании предсердий). Назначение дигоксина лицам со скрытой дисфункцией левого желудочка или с сердечной недостаточностью I функционального класса нецелесообразно. Препарат применяют главным образом в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и β-адреноблокаторами. При этом не используют насыщающих схем дигитализации. Как начальная, так и поддерживающая дозы дигоксина достаточно низкие и обычно составляют 0,25 мг/сут. При таком способе назначения уровень дигоксина в плазме крови не поднимается выше 2 нг/мл, в связи с чем побочные эффекты отмечают крайне редко.

Вазодилататоры (изосорбида динитрат и гидралазин) оказывают фармакотерапевтическое действие при хронической застойной сердечной недостаточности за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки на сердце. При этом не исключено, что изосорбида динитрат ингибирует патологический рост кардиомиоцитов, замедляя ремоделирование, а гидралазин обладает некоторыми антиоксидантными свойствами. Применение вазодилататоров при хронической застойной сердечной недостаточности не имеет самостоятельного значения. Их назначают только в случае невозможности применения ингибиторов АПФ (например, при выраженной почечной недостаточности или гипотензии).

22.2.2. Средства фармакотерапии острой сердечной недостаточности

Острая сердечная недостаточность может возникать либо в результате декомпенсации хронической сердечной недостаточности, либо в результате значительных морфологических поражений сердца (острый инфаркт миокарда, операции на сердце). Острая левожелудочковая недостаточность проявляется отеком легких.

Повышение давления в легочных капиллярах приводит к транссудации жидкости в альвеолы. Транссудат вспенивается за счет дыхательных экскурсий грудной клетки. Пена препятствует нормальному газообмену в альвеолах. В результате возникает гипоксия, которая может быстро привести к смерти.

Острая сердечная недостаточность требует экстренных терапевтических мероприятий. При этом применяют средства, вводимые внутривенно, с быстрым и мощным действием. Основные мероприятия при острой сердечной недостаточности:

●поддержание работы сердца;

●разгрузка кругов кровообращения;

●профилактика осложнений.

При острой сердечной недостаточности применяют:

●кардиотонические средства;

●вазодилататоры;

●диуретики;

●средства симптоматической терапии.

Из кардиотонических средств при острой сердечной недостаточности применяют быстродействующие негликозидные кардиотоники (добутамин, левосимендан), а также сердечные гликозиды, вводимые внутривенно (дигоксин).

Если в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности применение вазодилататоров имеет второстепенное значение («разгрузки» сердца достигают применением ингибиторов АПФ), то при острой сердечной недостаточности (когда ингибиторы АПФ нецелесообразны ввиду длительного латентного периода их действия) применение вазодилататоров имеет основополагающее значение. Ценность вазодилататоров при острой сердечной недостаточности состоит не только в их способности снижать нагрузку на сердце. Не менее значима их способность снижать давление в легочных капиллярах. Это приводит к уменьшению одышки и транссудации, что особенно необходимо при фармакотерапии отека легких (клиническое проявление острой левожелудочковой недостаточности). При острой сердечной недостаточности применяют нитроглицерин и нитропруссид натрия. Оба препарата вводят внутривенно капельно. Они расширяют как емкостные (снижая преднагрузку), так и резистивные сосуды (снижая постнагрузку). Основной недостаток донаторов NO — их способность вызывать толерантность. Кроме того, значительное расширение емкостных сосудов приводит к резкой гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Ввиду того, что вазодилататоры — одна из важнейших групп средств, применяемых при острой сердечной недостаточности, постоянно ведут поиски новых вазодилататоров.

Незиритид — препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В. Он связывается с рецепторами (типа А и В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах. При этом в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата, а тонус ангиомиоцитов уменьшается. Незиритид расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды, снижая как пред-, так и постнагрузку. Кроме того, препарат оказывает коронарорасширяющее и диуретическое (натрийуретическое) действия. При внутривенном введении хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечают лишь умеренную рефлекторную тахикардию, гипотензию и головную боль).

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 519

Кроме того, вазодилатирующее действие могут оказывать антагонисты эндотелина (тезозентан♠, блокатор ЕТА и ЕТВ рецепторов эндотелина)

иантагонисты вазопрессина (толваптан♠, блокирующий V2-рецепторы,

икониваптан♠, блокирующий V1A- и V2-рецепторы).

Из диуретиков при острой сердечной недостаточности наиболее часто используют фуросемид (средство выбора при отеке легких), обладающий быстрым и эффективным мочегонным действием. Быстрое выведение избытка воды приводит к снижению преднагрузки и уменьшению гидратации легочной паренхимы. Также фуросемид обладает прямым венодилатирующим действием. Расширение емкостных сосудов приводит к снижению преднагрузки на сердце. Кроме того, происходит снижение давления в легочных капиллярах и уменьшается транссудация.

Среди средств симптоматической терапии следует отметить:

●противоаритмические средства;

●морфин (уменьшает преднагрузку и давление в легочных капиллярах, что важно при отеке легких);

●этиловый спирт (при ингаляционном введении уменьшает вспенивание транссудата при отеке легких).

В числе немедикаментозных мероприятий проводят кислородотерапию (с целью коррекции гипоксемии).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.При хронической сердечной недостаточности применяют: а) ингибиторы АПФ; б) диуретики; в) β-адреноблокаторы;

г) кардиотонические средства; д) сосудосуживающие средства.

2.Сердечные гликозиды применяют при:

а) хронической сердечной недостаточности; б) острой сердечной недостаточности; в) атриовентрикулярной блокаде;

г) тахисистолической форме мерцательной аритмии.

3.Повышает в кардиомиоцитах концентрацию ионов кальция. Оказывает положительное инотропное, отрицательное хроно- и дромотропное действия. Применяется при сердечной недостаточности и тахисистолической форме мерцательной аритмии:

а) добутамин; б) левосимендан; в) дигоксин; г) эналаприл; д) фуросемид.

4.Оказывает кардиотоническое действие за счет повышения чувствительности тропонина к ионам кальция. Снижает нагрузку на сердце и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Действует непродолжительно. Применяется путем внутривенной капельной инфузии при острой сердечной недостаточности. Редко вызывает аритмии:

а) эналаприл; б) добутамин; в) дигоксин;

г) левосимендан; д) милринон.

5.Расширяет артериальные сосуды и снижает постнагрузку на сердце. Уменьшает секрецию альдостерона и снижает преднагрузку на сердце. Действует путем угнетения биосинтеза ангиотензина. Применяется при хронической застойной сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. Повышает уровень брадикинина. Вызывает сухой кашель и ангионевротический отек:

а) бисопролол; б) спиронолактон; в) лозартан; г) эналаприл; д) дигоксин.

Глава 23

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Различают острые и хронические нарушения мозгового кровообращения.

●Острые нарушения мозгового кровообращения могут возникать вследствие спазма, тромбоза или эмболии сосудов мозга (ишемический инсульт), например на фоне атеросклеротического поражения сосудов (особенно стеноза сонных и позвоночных артерий). Другой формой острого нарушения мозгового кровообращения считают кровоизлияния в мозг (геморрагический инсульт), причиной которых могут быть артериальная гипертензия, разрыв аневризмы и др. При продолжительной и выраженной ишемии развивается некроз ткани мозга.

●Хронические нарушения мозгового кровообращения обычно связаны с возрастными изменениями, в том числе с атеросклерозом сосудов, артериальной гипертензией, нарушениями метаболических процессов в тканях мозга. При этом наблюдают постепенное расстройство памяти, нарушения интеллекта, другие изменения в психической сфере, двигательные нарушения.

Один из основных способов профилактики и лечения хронических ишемических нарушений мозгового кровообращения — применение средств, расширяющих сосуды мозга (увеличивают мозговой кровоток), в меньшей степени влияя на системную гемодинамику. Эти препараты могут также использовать для лечения остаточных явлений после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения (в основном после ишемических инсультов). К таким препаратам относят:

●некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин);

●производные алкалоидов барвинка (винпоцетин);

●производные ГАМК (никотиноил-ГАМК);

●некоторые производные алкалоидов спорыньи (ницерголин);

●производные никотиновой кислоты (ксантинола никотинат) и др.