3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

4.Средство, применяемое для систематического лечения артериальной гипертензии. Назначается 1 раз в сутки. Стимулирует имидазолиновые

I1-рецепторы в ядре солитарного тракта. В качестве побочного эффекта вызывает сухость во рту:

а) гуанфацин; б) моксонидин; в) клонидин; г) резерпин; д) карведилол.

5.Длительно действующее нейротропное антигипертензивное средство. Снижает АД за счет расширения кровеносных сосудов. В качестве побочных эффектов вызывает постуральную гипотензию и умеренную рефлекторную тахикардию. Облегчает мочеотделение при аденоме предстательной железы:

а) дилтиазем; б) верапамил; в) доксазозин; г) амлодипин; д) небиволол.

Глава 21

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ (ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)

Препараты, повышающие АД, применяют при лечении артериальной гипотензии (снижение систолического АД менее 105 мм рт.ст.). Гипотензия может быть хронической и острой (шок, коллапс, острая кровопотеря). Хроническая гипотензия может быть первичной (идиопатической) и вторичной (при которой необходима лекарственная терапия).

Основные причины развития гипотензии — снижение сердечного выброса и/или снижение ОПСС.

Для лечения артериальной гипотензии применяют следующие препараты.

●Средства, повышающие сердечный выброс и тонус периферических сосудов:

—α-, β-адреномиметики: эпинефрин (адреналин♠).

●Средства, повышающие преимущественно тонус периферических сосудов:

—α-адреномиметики: норэпинефрин (норадреналина гидротартрат♠), фенилэфрин (мезатон♠);

—ангиотензинамид, гипертензин♠.

Адреномиметики применяют при острой артериальной гипотензии, вводят внутривенно (в виде инфузии). Фенилэфрин вводят также подкожно или внутримышечно. Эпинефрин — высокоэффективное средство при анафилактическом шоке (см. раздел «Адреномиметические средства»).

Ангиотензинамид — амид ангиотензина II, стимулирует ангиотензиновые рецепторы артериол, оказывая выраженное и быстрое сосудосуживающее действие (по активности превосходит эпинефрин). Наиболее выражено сужение сосудов внутренних органов, кожи и почек. Стимулирующее влияние ангиотензинамида на продукцию альдостерона приводит к задержке в организме натрия и воды, увеличению объема вне-

клеточной жидкости, повышению АД. Под влиянием ангиотензинамида увеличивается выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников; препарат также стимулирует сосудодвигательный центр и симпатические ганглии. Препарат применяют при острой артериальной гипотензии; вводят внутривенно, действует он кратковременно. Поскольку 50% введенной дозы, по-видимому, разрушается за один кругооборот крови, препарат вводят инфузионно с определенной скоростью для обеспечения необходимого АД. Побочные эффекты — аллергические реакции, брадикардия, головные боли.

В определенных случаях можно применять кардиотонические средства — сердечные гликозиды, допамин (см. главу «Кардиотонические средства»).

При гиповолемической форме гипотензии (например, при кровопотере) применяют переливание крови, инфузию крове- и плазмозаменителей или изотонического раствора натрия хлорида (см. главу «Плазмозамещающие и дезинтоксикационные средства»).

При хронической гипотензии возможно применение кофеина, никетамида (см. раздел «Психостимуляторы», главу «Аналептики»), эфедрина (см. раздел «Симпатомиметические средства»), препаратов общетонизирующего действия (препараты лимонника, элеутерококка, женьшеня и др.).

Вопросы и задания для самоконтроля

1.При гипотензии, вызванной фентоламином, дальнейшее снижение АД вызовет:

а) ангиотензинамид; б) никетамид; в) кофеин; г) эпинефрин;

д) норэпинефрин.

2.Препараты, вызывающие брадикардию: а) эпинефрин; б) фенилэфрин; в) кофеин;

г) норэпинефрин; д) ангиотензинамид.

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 497

Рис. 22.1. Механизмы действия кардиотонических средств разных групп

тов при помощи кальций-натриевого антипорта (3 Na+ в обмен на 1 Са2+).

Вцитоплазме кардиомиоцитов Са2+ образует комплекс с кальмодулином. Кроме того, при помощи АТФ-зависимого транспортера Са2+ проходит через мембрану саркоплазматического ретикулума, где депонируется (секвестируется), связываясь с белком кальсеквестрином. Саркоплазматический

ретикулум может секвестрировать значительные количества кальция. Десеквестрация Са2+ из саркоплазматического ретикулума происходит через так называемые рианодиновые рецепторы (кальциевые каналы мембраны сар-

коплазматического ретикулума). Этот процесс стимулируют поступающие извне ионы Са2+. Процесс сокращения кардиомиоцитов происходит следу-

ющим образом. Деполяризация мембран кардиомиоцитов (открытие натриевых каналов и вход ионов Na+ в клетку) инициирует последующее открытие потенциалзависимых кальциевых каналов. Ионы Са2+ входят из межклеточ-

ного пространства в кардиомиоциты и, стимулируя рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума, вызывают десеквестрацию Са2+.

Вцитоплазме ионы Са2+ связываются с тропонином С тропонин-тропо- миозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Это приводит к увеличению ассоциации актина и миозина. В результате этого взаимодействия кардиомиоцит сокращается.

Среди существующих в настоящее время кардиотонических средств можно выделить:

●препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения концентрации Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (сердеч-

ные гликозиды, β1-адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа);

●препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увели-

чения чувствительности тропонина к ингибирующему действию Са2+ — сенситайзеры кальция (левосимендан).

Традиционно кардиотонические средства подразделяют на две группы:

●сердечные гликозиды (кардиотонические средства гликозидной структуры);

●кардиотонические средства негликозидной структуры.

22.1.1. Сердечные гликозиды

Эта группа препаратов введена в медицинскую практику в 1785 г. Уильямом Уитерингом. За более чем двухсотлетнюю историю применения сердечных гликозидов отношение к ним менялось от восторженного до скептического. До наших дней эта группа средств не утеряла значи-

Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части) и агликона, или генина (несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов, которых у разных гликозидов может быть от 1 до 4 (1 — у конваллотоксина , 2 — у строфантина, по 3 — у дигоксина и дигитоксина и 4 — у целанида♠). При попадании в организм происходит последовательное отщепление сахаридов от гликона и образование вторичных гликозидов, также обладающих фармакологической активностью. Этим обусловлена высокая продолжительность циркуляции сердечных гликозидов в системном кровотоке (даже самых короткодействующих). Таким образом, гликон определяет преимущественно фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание, экскреция).

Агликон (несахаристая часть, генин) имеет стероидную структуру. Он состоит из циклопентанопергидрофенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Эта часть сердечных гликозидов (благодаря высокой липофильности) способна легко преодолевать гистогематические барьеры (в том числе ГЭБ), вызывая различные фармакологические эффекты. Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных гликозидов.

Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный (кардиотоническое действие), отрицательный хронотропный, отрицательный дромотропный, а также положительный батмотропный эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул, tropos —направление), кардиотоническое действие — увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). В кардиомиоцитах после возбуждения клетки для восстановления потенциала покоя транспортный фермент — магнийзависимая К+-,Na+-АТФаза — осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na+ и К+ в соотношении 3:2 (Na+ выводится из кардиомиоцита, а К+ активно транспортируется в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами К+-,Na+-АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. К+ перестает доставляться в кардиомиоциты, и его концентрация в клетке снижается (гипокалийгистия). Na+ перестает выводиться из кардиомиоцитов, и его концентрация увеличивается (гипернатрийгистия). Увеличение концентрации Na+ в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Наряду с этим нарушается функция Na+-, Са2+-антипорта, что способствует накоплению Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (гиперкальцийгистия). Гиперкальцийгистия стимулирует десеквестрацию Са2+ из саркоплазматического ретикулума и ингибирование тропонина С.

Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые… 501

Увеличивается ассоциация актина и миозина, т.е. повышается сила сердечных сокращений.

Положительный инотропный эффект приводит к усилению и укорочению систолы, в результате чего увеличивается сердечный выброс.

Отрицательный хронотропный эффект (греч. сhronos — время) — брадикардия (урежение ЧСС). Этот эффект (наряду с укорочением систолы в результате положительного инотропного эффекта) приводит к удлинению диастолы. При этом создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда, и удлиняется период коронарного кровотока. Таким образом, комбинация положительного инотропного и отрицательного хронотропного эффектов устанавливает более экономный режим работы сердца (с минимальным увеличением потребления миокардом кислорода).

Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos — дорога) — снижение проводимости возбуждения. Под действием сердечных гликозидов скорость проведения возбуждения (по интернодальным пучкам) от синусового к атриовентрикулярному узлу снижается. Кроме того, существенно сокращается и проведение через атриовентрикулярное соединение (вплоть до полной атриовентрикулярной блокады).

Механизмы отрицательного хронотропного и отрицательного дромотропного эффектов сходны и в значительной степени зависят от способности сердечных гликозидов повышать тонус блуждающих нервов. Механизм ваготонического действия сердечных гликозидов включает

3компонента.

●Сердечные гликозиды проникают через ГЭБ и прямо стимулируют ядро блуждающего нерва.

●Сердечные гликозиды инициируют кардио-кардиальный рефлекс. Стимулируя чувствительные окончания блуждающего нерва в миокарде, увеличивают афферентацию в продолговатый мозг и повышают тонус ядра блуждающего нерва.

●Сердечные гликозиды инициируют барорецепторный прессорнодепрессорный рефлекс. Ввиду оказываемого гликозидами положи-

тельного инотропного эффекта увеличивается сердечный выброс. Это приводит к стимуляции барорецепторов дуги аорты и каротидных клубочков. Увеличивается афферентация в ядро солитарного тракта, приводящая к увеличению тонуса ядра блуждающего нерва.

Повышение тонуса ядра блуждающего нерва (ваготоническое действие) приводит к увеличению нисходящих тормозных холинергических влияний (через М2-холинорецепторы) на узлы проводящей системы. Снижение автоматизма синусового узла («водитель ритма первого порядка»)

приводит к отрицательному хронотропному действию. Снижение проводимости через атриовентрикулярное соединение проявляется отрицательным дромотропным действием.

Влияние сердечных гликозидов на автоматизм сердца неоднородно. Так, автоматизм водителей ритма сердечные гликозиды угнетают (за счет ваготонического действия). Автоматизм желудочков (типичных кардиомиоцитов и волокон Пуркинье) сердечные гликозиды повышают за счет прямого действия (гипокалийгистия, гиперкальцийгистия). Повышение автоматизма желудочков при передозировке сердечных гликозидов может приводить к образованию эктопических очагов и возникновению желудочковых экстрасистол.

Влияние сердечных гликозидов на возбудимость также неоднородно и зависит от доз. В малых дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда (увеличивают возбудимость миокарда — положительный батмотропный эффект, от греч. bathmos — порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость миокарда.

Диуретическое действие — важный экстракардиальный эффект сердечных гликозидов. Оно связано с ингибированием К+-Na+-АТФазы базальных мембран эпителиоцитов почечных канальцев. В результате этого снижается реабсорбция натрия и эквивалентных количеств воды. Кроме того, диурез может повышаться в виду уменьшения застойных явлений в почечной паренхиме и нормализации ее функционирования. В целом применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности положительно отражается на гемодинамике: снижается застой в периферических тканях, уменьшаются периферические отеки, преднагрузка на сердце и одышка.

Общие показания к применению сердечных гликозидов — сердечная недостаточность (хроническая и острая) и тахисистолическая форма мерцательной аритмии. Более детальные показания к применению сердечных гликозидов обусловлены инидивидуальными свойствами препаратов. Так, уабаин целесообразно применять при острой сердечной недостаточности, поскольку его вводят только внутривенно, он имеет короткий латентный период (2–10 мин). Дигоксин можно применять как при острой сердечной недостаточности (внутривенное введение, латентный период 5–30 мин), так и при хронической сердечной недостаточности (прием внутрь, латентный период 30–120 мин), а также при тахисистолической форме мерцательной аритмии (прием внутрь).

Кпобочным эффектам сердечных гликозидов относят:

●желудочковые экстрасистолы;

●атриовентрикулярную блокаду;