3 курс / Фармакология / Alyautdin_Farmakologia_bolshaya_sinyaya_kniga

Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, снижает всасывание леводопы. В стенке кишечника и печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы: более 90% введенного препарата превращается в дофамин. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется с участием МАО

икатехол-орто-метилтрансферазы, в результате только 1–3% леводопы поступает в ЦНС.

Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через ГЭБ, — карбидопу и бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани головного мозга для реализации своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу препарата. Кроме того, снижение образования дофамина в периферических тканях уменьшает периферические побочные эффекты леводопы.

Внастоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами

периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов наком♠, синемет♠, дуэллин♠ (леводопа и карбидопа)

имадопар♠ (леводопа и бенсеразид).

Показания к назначению препаратов с содержанием леводопы — болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Препараты принимают внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.

При применении леводопы возможно возникновение ортостатической гипотензии, тахикардии, сердечной аритмии, связанной с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частые побочные эффекты — тошнота и рвота, обусловленные стимуляцией D2-рецепторов рвотного центра дофамином. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Для профилактики тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. Этот препарат не проникает через ГЭБ, однако воздействует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена ГЭБ). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.

Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений, связаны с действием дофамина на ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик, в большей степени блокирующий D4-, чем D2-рецеп- торы, в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики, влияет на эффективность леводопы).

У некоторых больных при длительном применении леводопы наблюдают дискинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При длительном применении наблюдают синдром «включения/выключения» (внезапное резкое усиление симптомов болезни, а при снижении дозы препарата — резкое уменьшение эффективности). Последующее незначительное увеличение дозы снова приводит к появлению симптомов передозировки. Для уменьшения выраженности этого синдрома используют комбинированные препараты леводопы (леводопа + бенсеразид и леводопа + карбидопа) с замедленным высвобождением действующих веществ (мадопар♠, синемет♠).

Противопоказания к применению леводопы: закрытоугольная форма глаукомы, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек, беременность, лактация, возраст до 25 лет.

При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность препарата снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов. Учитывая, что нейротоксическое действие на дофаминергические нейроны могут оказывать метаболиты дофамина, весьма актуальной задачей следует считать повышение эффективности имеющегося в мозге дофамина.

Для повышения эффективности леводопы помимо ингибиторов ДО- ФА-декарбоксилазы одновременно с леводопой назначают ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы — энтакапон (комтан♠). Этот препарат не проникает через ГЭБ и снижает скорость метаболизма леводопы в периферических тканях, особенно в условиях компенсаторного повышения активности периферической катехол-О-метилтрансферазы. В итоге поступление леводопы в ЦНС повышается. Кроме того, метаболиты леводопы, образующиеся при разрушении вещества, конкурируют с ней за транспортные системы ГЭБ. Блокада катехол-О-метилтрансферазы позволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения». Толкапон, подобно энтакапону, блокирует катехол-О-метилтрансферазу, однако проникает в мозг, уменьшая метаболизм дофамина в ЦНС.

Для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, улучшающими дофаминергическую передачу и способствующими сохранению эндогенного дофамина. К ним относят селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.

Селегилин — селективный ингибитор МАО-В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие леводопы. Это позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты применения селегилина: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина (см. рис. 13.1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к уменьшению выраженности симптомов болезни Паркинсона. Не исключено взаимодействие амантадина с NMDAрецепторами холинергических нейронов базальных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны. Это приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также, что амантадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Возможен и нейропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции. Это связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализованных на этих нейронах, и уменьшением поступления ионов кальция в нервные клетки, препятствующим их разрушению.

Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Его применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), особенно при противопоказаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.

К побочным эффектам амантадина относят возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию, судороги. В отличие от леводопы агонисты дофаминовых рецепторов непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме (см. рис. 13.1). Неселективные агонисты D1- и D2-рецепторов — перголид, бромокриптин, прамипексол. Препараты этой группы проявляют большую активность в отношении дофаминовых D2-рецепторов (прамипексол стимулирует D2- и D3-рецепторы). Перголид и бромокриптин относят к производным алкалоидов спорыньи.

Бромокриптин — полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией D2-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя D2-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).

Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения». Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин. Препараты назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.

В начале применения агонистов дофаминовых рецепторов возможны побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции D2-рецепторов пусковой зоны рвотного центра). Эти проявления можно предупредить, назначая периферический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможно развитие галлюцинаций, психозов, дискинезии. При применении прамипексола характерны повышенная сонливость и внезапное засыпание.

13.2. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ

Тригексифенидил — центральный холиноблокатор, блокирует М1- холинорецепторы неостриатума, уменьшая симптомы паркинсонизма. Препарат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие — преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.

Бипериден — центральный холиноблокатор, близкий по свойствам тригексифенидилу.

Показания к назначению центральных холиноблокаторов: начальные стадии болезни Паркинсона и паркинсонизм. Их также применяют при лекарственном паркинсонизме, в частности назначают с целью профилактики и купирования экстрапирамидных расстройств, вызванных антипсихотическими средствами.

Среди побочных эффектов, связанных с блокадой периферических М-холинорецепторов, отмечают нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержку мочеиспускания. Побочные эффекты, связанные с блокадой центральных М-холинорецепторов, — нарушение памяти и концентрации внимания (особенно у пожилых пациентов). При передозировке биперидена возможны возбуждение, галлюцинации.

Противопоказания к применению биперидена: глаукома, гипертрофия предстательной железы, гиперчувствительность к препарату, кормление грудью.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.К противопаркинсоническим средствам относят: а) карбамазепин; б) карбидопу;

в) тригексифенидил; г) бромокриптин; д) амантадин.

2.Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено: а) холиноблокирующим действием;

б) блокадой NMDA-рецепторов; в) блокадой МАО-В;

г) стимуляцией дофаминергической передачи; д) правильных ответов нет.

3.Леводопу комбинируют с карбидопой с целью: а) получения аддитивного эффекта;

б) блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот в ЦНС; в) блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот в перифери-

ческих тканях; г) стимуляции декарбоксилазы ароматических аминокислот в ЦНС;

д) предотвращения метаболизма леводопы МАО-В.

4.Побочные эффекты леводопы: а) сонливость; б) тахикардия; в) рвота;

г) сердечные аритмии; д) психозы.

5.Агонист дофаминовых рецепторов: а) леводопа; б) карбидопа;

в) бромокриптин; г) селегилин;

д) тригексифенидил.

Глава 14

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АНАЛЬГЕТИКИ)

Анальгетики — ЛС, основной эффект которых представлен избирательным уменьшением или устранением болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия ЛВ. В терапевтических дозах препараты не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности.

Боль — сложная защитная реакция. Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами (ноцицепторами), которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов, надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими и химическими раздражителями. В развитии болевой перцепции важное значение имеют ванилоидные рецепторы, возбуждаемые брадикинином, протонами, АТФ, ванилоидами (капсаицином острого перца). Эндогенные соединения (брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например, при воспалении). Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и Аδ-волокнам афферентных нервов и поступают в ЦНС к нейронам задних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по 3 путям.

●В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны. Их возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц.

●В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит

к функциональной адаптации внутренних органов (например, повышение АД).

●В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим структурам восприятия и оценки боли — стволу головного мозга, ретикулярной формации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.

Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключевое значение в восприятии и оценке болевой информации. Активность этих нейронов находится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так называемый контроль афферентного входа). В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) расположены нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. Активация нисходящей тормозной системы приводит к уменьшению выделения «ноцицептивных» медиаторов (субстанция Р, глутамат) и снижению активации вставочных нейронов, передающих информацию о боли. Таким образом, активация супраспинальной антиноцицептивной системы вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что приводит к повышению порога болевой чувствительности.

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемые опиоидные рецепторы — специфические места связывания, с которыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды: энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины (содержат 17 аминокислот) и эндорфины (содержат 31 аминокислоту). Выделяют несколько подтипов опиоидных рецепторов, различающиеся по чувствительности к вышеперечисленным эндогенным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов.

●μ-Рецепторы активируются β-эндорфином, при возбуждении этих рецепторов развиваются анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угнетение дыхательного центра, эйфория (положительные эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорта, не связанные с реальной действительностью) и лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики ЖКТ.

●δ-Рецепторы активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином, при стимуляции этих рецепторов развиваются анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ.

●κ-Рецепторы, эндогенными лигандами которых являются динорфины. Стимуляция этих рецепторов сопровождается угнетением проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга

(спинальная анальгезия), развиваются седативный эффект, миоз. Для агонистов κ-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, возникает небольшое снижение моторики ЖКТ.

Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, стимуляция которых вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны нейрона и, как следствие, снижает его возбудимость. В пресинаптических окончаниях нейронов опиоиды способны угнетать за счет блокады кальциевых каналов N-типа вход ионов кальция в клетку и уменьшать выделение медиаторов в синаптическую щель. Таким образом, из окончаний первичных афферентов в задних рогах спинного мозга уменьшается выделение «ноцицептивных» медиаторов (медиаторов боли) — глутамата, нейрокининов, вещества Р и снижается активирующее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых импульсов в высшие центры. Кроме того, гиперполяризация мембран вставочных нейронов приводит к угнетению их активности. Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренергических и серотонинергических и пуринергических нейронов. В развитии анальгетического действия определенную роль играют каннабиноидные рецепторы.

По механизму и локализации действия выделяют несколько групп анальгезирующих средств.

●Анальгезирующие средства преимущественно центрального действия.

—Опиоидные (наркотические) анальгетики:

агонисты;

частичные агонисты;

агонисты-антагонисты.

—Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

—Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты).

●Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия.

14.1.СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

14.1.1.Опиоидные (наркотические) анальгетики

Агонисты опиоидных рецепторов антиноцицептивной системы оказывают обезболивающее действие без утраты сознания или погружения в сон и угнетения других видов чувствительности.

Основные механизмы анальгетического действия опиоидных анальгетиков реализуются на уровне спинного мозга, подкорковых структур

икоры головного мозга:

●угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставочные нейроны спинного мозга);

●усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

●изменение эмоциональной оценки боли.

Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные рецепторы.

Врезультате блокирования кальциевых каналов N-типа в пресинаптических окончаниях аксонов первичных афферентов уменьшается выделение субстанции P и глутамата, при этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Вследствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается процесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вставочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие) (рис. 14.1).

При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе и некоторых других отделах ствола мозга за счет угнетения ингибирующих ГАМК-ергических нейронов происходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния на уровне спинного мозга осуществляются при участии серотонина и норадреналина (см. рис. 14.1).

Врезультате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).